Associação de acrocórdones e resistência à insulina: imunomarcação cutânea do peptídeo... por Mariana Tremel Barbato - Versão HTML

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MARIANA TREMEL BARBATO

Associação de acrocórdones e resistência à insulina: imunomarcação

cutânea do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção do título

de Doutor em Ciências

Programa de Dermatologia

Orientador: Prof. Dr. Paulo Ricardo Criado

São Paulo

2012

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Bar

bato, Mariana Tremel

Associação de acrocórdones e resistência à insulina : imunomarcação

cutânea do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose / Mariana

Tremel Barbato. -- São Paulo, 2012.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São

Paulo.

Programa de Dermatologia.

Orientador: Paulo Ricardo Criado.

Descritores: 1.Resistência à insulina 2.Pele 3.Fibroma 4.Incretinas

5.Peptídeos 6.Glucose 7.Imunoistoquímica 8.Fator de crescimento

insulin like-1

USP/FM/DBD-406/12

DEDICATÓRIA

Dedico esta tese ao meu marido Rodrigo que me apoiou em mais esta

etapa, sempre me incentivando com seu amor e companheirismo.

Aos meus pais Ingrid e Jorge Barbato, pela presença constante na

minha vida, por me permitirem chegar até aqui e pelo amor incondicional.

Ao meu irmão Jorge, meu grande amigo, que com sua alegria sempre

esteve ao meu lado.

Ao meu professor e amigo Dr Paulo Ricardo Criado que acreditou em

mim e me proporcionou esta oportunidade única.

A minha professora e amiga Dra. Cláudia Figueiredo que com seu

conhecimento e capacidade técnica, tornou viável este trabalho.

A Deus que permitiu que eu chegasse até aqui, superando todos os

obstáculos.

AGRADECIMENTOS

Ao meu orientador Dr. Paulo Criado, por acreditar no meu trabalho, pela

sua dedicação, pelo incentivo constante, por estar sempre ensinando e pelo

seu conhecimento admirável.

À Dra. Cláudia Pinto Figueiredo que com seu conhecimento técnico e

científico, me acolheu e disponibilizou seu tempo e laboratório para preparar as

lâminas e realizar as reações imunohistoquímicas.

À Dra. Gabriela Di Giunta que realizou os exames histopatológicos e

esteve sempre disponível no decorrer de todo o estudo.

As alunas de medicina, agora já formadas, Dra. Gabriela Barbaresco e

Dra. Renata Pamplona, por ajudarem na seleção dos pacientes e auxiliarem na

execução do trabalho, sempre muito solícitas e eficientes.

Ao serviço de patologia do Hospital Universitário da UFSC, a Dra

Daniela, aos residentes da patologia, as funcionárias Cátia e Erondina pela

disponibilidade.

Aos residentes da dermatologia: Dra Evelyne Averbeck , Dra Ana Kris da

Silva, Dra. Marina Guerini, Dra. Naiana Sá, Dr. Márcio Gaio, Dra. Simone

Bertoldi, Dr. Leonardo Abi Saab e Dr. Oscar Dimatos, pelo incentivo e ajuda

constante.

Aos funcionários do laboratório de farmacologia da UFRJ por abrirem as

portas de seus laboratórios e me receberem, sempre, muito bem.

Aos funcionários da pós-graduação de dermatologia da USP por

estarem sempre disponíveis para tirar qualquer dúvida.

Ao meu colega e amigo Dr. Luis Torezan por estar sempre disposto a

me ajudar, e ser minha referência de doutorando do HC da FMUSP.

Aos pacientes, que acreditaram no trabalho e aceitaram participar deste

estudo, permitindo que todo este objetivo se concretizasse.

Aforismos de Sir Willian Osler aplicados a esta tese:

“Os pacientes são o nosso melhor livro-texto”

“É mais importante saber que tipo de pessoa tem essa doença, do que

saber que tipo de doença essa pessoa tem”

Esta tese está de acordo com:

Referências: adaptado de International Commitee of Medical Journals Editours

(Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de biblioteca e

documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias da

FMUSP. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia A. L. Freddi,

Maria F. Crestana, Marinalva de S. Aragão, Suely C. Cardoso, Valéria Vilhena.

São Paulo: Serviço de Biblioteca e documentação; 2004.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO..........................................................................................

01

2. REVISÃO DE LITERATURA....................................................................

06

2.1 Obesidade.............................................................................................. 07

2.2 Resistência Insulínica............................................................................. 08

2.3 Acrocórdones.......................................................................................... 16

2.4 Outra dermatose associada à resistência insulina: Acantose Nigricante 24

2.5 Fatores de crescimento e incretinas na resistência à insulina................. 30

3. OBJETIVOS.............................................................................................. 38

4. MATERIAIS E MÉTODOS........................................................................ 39

4.1 Amostra.................................................................................................. 40

4.2 Preenchimento de questionário..............................................................

41

4.3 Exame clínico.......................................................................................... 41

4.4 Exames bioquímicos............................................................................... 44

4.5 Biópsias de pele em dois locais (área acometida e não acometida)...... 43

4.6 Análise Imuno-istoquímica....................................................................... 44

4.7 Análise de Imagem.................................................................................. 46

4.8 Análise estatística.................................................................................... 51

5. RESULTADOS......................................................................................... 52

5.1 Resultados dos exames laboratoriais..................................................... 54

5.2 Resultados imuno-histoquímicos ............................................................ 58

6. DISCUSSÃO............................................................................................. 64

7. CONCLUSÕES......................................................................................... 74

8. REFERÊNCIAS........................................................................................ 75

ANEXO 1......................................................................................................

ANEXO 2......................................................................................................

ARTIGOS.....................................................................................................

LISTA DE FIGURAS

Figura 1.

Representação esquemática dos eventos hormonais induzidos

pela resistência à insulina, levando a condições de fator de

crescimento elevado e desregulado e outras anormalidades........ 12

Figura 2.

Cálculo do Modelo de Avaliação da Homeostase (HOMA)..........

13

Figura 3.

Demonstração esquemática dos efeitos da hiperinsulinemia nos

diversos órgãos e tecidos............................................................... 13

Figura 4.

Proposição de ações do IGF-1 no mecanismo fisiopatogênico da

acne vulgar..................................................................................... 14

Figura 5.

Acrocórdone típico, como lesão pedunculada da cor da própria

pele do indivíduo.............................................................................

16

Figura 6.

Acrocórdone na axila, lesão séssil da cor da pele......................... 17

Figura 7.

Histologia do acrocórdone (Hematoxilina-Eosina)..................

18

Figura 8.

Mecanismo desencadeador das lesões de acantose nigricante

associada à endocrinopatia.........................................................

25

Figura 9.

At

uação do Peptídeo Insulinotrópico dependente de Glicose

(GIP) nos tecidos...........................................................................

36

Figura 10. Programa ImageJ, imagem de pele corada em HE (hematoxilina-

eosina) ainda contendo a derme e camada superficial de

queratina......................................................................................... 47

Figura11. Recortes da epiderme para determinar a área total, através da

ferramenta de análise de medidas do programa Image J.............. 48

Figura 12. Realização do treshold com marcação dos tons de marrom......... 49

Figura 13. Cálculo da área imunomarcada na epiderme, após especificados

quais os tons de castanho representam a imunomarcação do

GIP (ferramenta de análise de medidas do programa Image J).... 50

Figura 14. Gráficos demonstrando a diferença entre os grupos com lesões

(AC), grupo controle com média, desvio padrão e valor de p........ 55

Figura 15. Gráfico com valores médios do HOMA para os grupos com

lesões ( AC) e grupo controle, com DP (desvio padrão) e valor

de p................................................................................................. 57

Figura 16. Pele imunomarcada pelo IGF-1 nos 3 grupos: grupo controle

(pele remanescente de cirurgia pástica), pele de lesão e pele

aparentemente normal de indivíduo com AC. A pigmentação

acastanhada demonstra a imunomarcação com IGF (marcado

pela seta) no núcleo dos queratinócitos......................................... 59

Figura 17. Gráfico da diferença entre as porcentagens (%) de áreas

positivas para proteína IGF-1 nas lesões de acrocórdones, pele

normal dos indivíduos com AC e nos indivíduos normais.............. 60

Figura 18. Comparação da imunomarcação com IGF dos pacientes sem e

com resistência à insulina.............................................................. 60

Figura 19. Pele imunomarcada pelo GIP nos 3 grupos: grupo controle (pele

remanescente de cirurgia pástica), pele de lesão e pele normal

de indivíduo com AC...................................................................... 61

Figura 20. Gráfico da diferença entre as porcentagens (%) de áreas

positivas para marcação do GIP nas lesões de acrocórdones,

pele normal dos indivíduos com AC e nos indivíduos normais

(grupo controle)..............................................................................

Figura 21. Gráfico da imunomarcação com GIP dos pacientes sem e com

resistência à insulina..........................................................

62

Figura 22. Gráfico da comparação do HOMA para o grupo com lesões (AC)

e para a população brasileira, segundo categorias do Índice de

Massa Corporal (IMC)..............................................................

68

LISTA DE QUADROS E TABELAS

Tabela 1. Descrição da amostra dos pacientes com AN e/ou AC.................. 53

Tabela 2. Exames laboratoriais, diferença entre os grupos com lesões

cutâneas (AC) e grupo controle (indivíduos sem AC)..................... 54

Tabela 3. Exames bioquímicos e HOMA no grupo de pacientes com lesões

(AC), estratificado em grupos de indivíduos obesos e não

obesos............................................................................................. 56

Tabela 4. Índice HOMA, média e (DP), teste t (com Graus de Liberdade) e

valor de p entre grupo lesão, AN, AC comparados com grupo

controle............................................................................................ 57

Tabela 5. Comparação entre os valores do HOMA para o grupo com lesões

(AC) e para a população brasileira, segundo categorias do Índice

de Massa Corporal ......................................................................... 67

LISTA DE ABREVIATURAS

AC

Acrocórdons

AN

Acantose nigricante

ATPS

3-amino-propil-trietoxisilano

B2ADR

Receptor Adrenérgico B2

B3ADR

Receptor Adrenérgico B3

DM

Diabetes Mellitus

EGF

Fator de Crescimento Epidérmico

EGF-R

Receptor de Fator de Crescimento Epidérmico

EGFR-1

Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico-1

ERB B1

Receptor de EGF Her-1

ERB B2

Receptor de EGF Her-2

EUA

Estados Unidos da América

FGF

Fator de Crescimento dos Fibroblastos

FGF-R

Receptor de Fator de Crescimento de Fibroblastos

GGT

Gama Glutamil Ttranspeptidase

GH

Hormônio de Crescimento

GIP

Peptídeo Insulinotrópico Dependente de Glicose

GIPR

Receptor do Peptídeo Insulinotrópico Dependente de

Glicose

GLP-1

Peptídeo-1 Glucagon símile

HDL

Lipoproteína de alta densidade

HOMA

Modelo de Avaliação da Homeostase

HOMA-IR

Modelo Homeostático de Resistência à Insulina

HPV

Papiloma Vírus Humano

IBGE

Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

IGF

Fator de Crescimento Insulina

IGF-1

Fator de Crescimento de Insulina símile

IGFBP-1

Proteína Transportadora de IGF-1

IGFBP-3

Proteína Carreadora de IGF do tipo 3

IGF-R

Receptores de Fator de Crescimento de Insulina

IMC

Índice de Massa Corporal

LDL

Lipoproteína de baixa densidade

LH

Hormônio Luteinizante

MAPK

Ativador Mitogênico de Proteína Kinase

OMS

Organização Mundial de Saúde

PAI-1

Inibidor-1 do Ativador do Plaminogênio Tecidual

PBS

Solução Salina Tamponada

PCR

Proteína C Reativa

Pi3K/Akt

Fosfatidilinositol-3 Kinase

PLC

Fosfolipases

RI

Resistência à Insulina

SDHEA

Sulfato de Dehidroepiandrosterona

SHBG

Proteína Transportadora do Hormônio Sexual

SOP

Síndrome dos Ovários Policísticos

TGF-alfa

Fator de Crescimento Tumoral alfa

TGO

Transaminase Glutâmica Oxalacética

TGP

Transaminase Glutâmico Pirúvica

UFRJ

Universidade Federal do Rio de Janeiro

UFSC

Universidade Federal de Santa Catarina

UKPDS

United Kingdon Prospective Diabetes Study

USP

Universidade de São Paulo

17-OHP

17- Hidroxiprogesterona

RESUMO

Barbato MT. Associação de acrocórdones e resistência à insulina:

Imunomarcação cutânea do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose

[Tese}. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2012.

Os acrocórdones (AC) são fibromas cutâneos pedunculados, de 2 a 6mm,

encontrados, mais frequentemente, nas áreas de dobras de pele. Aventa-se

que a insulina ou fatores de crescimento de insulina símile (IGF-1) sejam

implicados na etiopatogenia dos AC. Sendo assim, foi sugerida a associação

dessas lesões com a resistência à insulina (RI). O peptídeo insulinotrópico

dependente de glicose (GIP) é uma incretina com ação insulinotrópica e

mostrou-se aumentado em pacientes obesos e diabéticos, porém nunca foi

demonstrado na pele de pacientes com AC. O estudo da expressão tecidual

de fatores de crescimento e incretinas na pele de pacientes com AC,

confrontando com parâmetros de RI no sangue periférico, poderão vir a se

tornar importantes ferramentas de investigação de em quais cenários clínicos

os achados dermatológicos poderiam ou não implicar na necessidade de uma

propedêutica laboratorial na detecção da RI. Os objetivos do estudo foram:

Identificar a expressão do GIP e IGF-1 nas lesões de AC e na pele sã (sem

lesões) dos mesmos pacientes, bem como na pele de pacientes sem

acrocórdones (indivíduos controles) por meio de análises imunoistoquímicas,

correlacionando esta expressão com o fenômeno de resistência a insulina.

Foram estudados 57 pacientes com AC e comparou-se os resultados

bioquímicos com grupo controle composto por 16 pacientes sem AC.

Realizaram-se as reações imunoistoquímicas para o GIP e IGF-1 na pele de

AC, na pele dos pacientes com AC em área não acometida por lesões e na

pele controle remanescente de cirurgia plástica. Os resultados mostraram que

os exames bioquímicos como glicemia, insulina, triglicerídeos e gama glutil

aminotransferase (GGT) estavam aumentados no grupo com AC, bem como o

índice HOMA-IR. A imunomarcação pelo IGF-1 não diferiu na pele dos 3

grupos, enquanto a imunomarcação do GIP na pele com AC foi maior que nor

outros 2 grupos (controle e normal), com p<0.05. Quando o grupo de AC foi

dividido em indivíduos com RI e sem RI, não houve diferença estatística na

marcação do IGF-1, mas a marcação do GIP na epiderme foi menor nos

pacientes que apresentavam RI.

Descritores: Resistência à insulina; pele; fibroma; incretinas; peptídeos;

glucose; imunoistoquímica; fator de crescimento insulin like-1

ABSTRACT

Barbato MT. Association between acrochordons and insulin resistance:

immunohistochemical cutaneous expression of glucose-dependent

insulinotropic peptide [Thesis}. Sao Paulo: Faculdade de Medicina,

Universidade de São Paulo; 2012.

Acrochordons (AC) are pedunculated fibromas of the skin, 2 to 6mm found

more often in areas of skin folds. It is suspected that insulin or insulin growth

factor (IGF-1) are implicated in the pathogenesis of AC. Therefore, it was

suggested that these lesions are associated with insulin resistance (IR). The

glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) is an incretin with insulinotropic

action and was increased in obese and diabetic patients, but has never been

demonstrated in the skin of patients with AC. The study of tissue growth factors

and incretins in the skin of patients with AC, confronting with IR parameters in

peripheral blood, are likely to become important research tools for in wich

clinical scenarios the dermatological findings might or might not result in the

need of laboratory methods for the detection of IR. The study objectives were:

to identify the expression of IGF-1 and GIP in AC lesions and healthy skin (no

injuries) from the same patients as well as in the skin of patients without

acrochordons (control subjects) by immunohistochemical analysis, correlating

this expression with the phenomenon of insulin resistance. We studied 57

patients with AC and compared the biochemical results with the control group

consisted of 16 patients without AC. Immunohistochemistry for GIP and IGF-1

was performed in the skin of AC, in the skin of patients with AC in the area not

affected by the skin lesions and in control skin group remaining plastic surgery.

The results showed that the biochemical tests as blood glucose, insulin,

triglycerides and gamma glutil aminotransferase (GGT) were higher in the group

with AC, and the HOMA-IR index too. The IGF-1 expression did not differ in the

skin of the 3 groups, whereas GIP expression of skin with normal AC was

higher than the other 2 groups (control and normal), with p <0.05. When the AC

group was divided into individuals with and without IR, there was no difference

in IGF-1 marking, but the marking on the skin of GIP was lower in patients with

IR.

Descriptors: Insulin resistance; skin; fibroma; incretins; peptides; glucose;

immunohistochemistry; insulin like growth factor-1

Introdução | 1

1. INTRODUÇÃO

Introdução | 2

Os acrocórdones (AC) são lesões pedunculadas de 2-6 mm, da cor da pele

ou acastanhadas, mais frequentemente, encontrados no pescoço, axilas, virilhas e

pálpebras1, 2. Os AC são causados por fatores de estímulo epidérmico nos

queratinócitos e proliferação de fibroblastos na derme. Aventa-se que a insulina ou

fatores de crescimento relacionados à insulina sejam implicados na etiopatogenia2.

As endocrinopatias estão entre as principais causas destas dermatoses,

principalmente a obesidade3.

Touraine e colaboradores4 propuseram a possibilidade da associação de

acrocórdones com diabetes mellitus (DM) em 1951.

Vários estudos têm demonstrado relação de acantose nigricante (AN) e AC

com resistência à insulina. Em um estudo recente5 com crianças mexicanas, buscou-

se avaliar a correlação entre a presença de AC e AN nas crianças com resistência à

insulina de acordo com o cálculo do HOMA-IR (Modelo Homeostático de Resistência

à Insulina) e estabelecer a relação com sobrepeso e obesidade. Os pesquisadores

encontraram relação de AC e AN com alto índice de massa corporal (IMC) e

resistência à insulina (RI).

A redução da ação insulínica pode estar acompanhada de um grupo de

alterações metabólicas como hipertensão arterial, hipertrigliceridemia, redução do

HDL/colesterol, intolerância aos carboidratos, obesidade centrípeta, aumento do

inibidor-1 do ativador do plasminogênio tecidual (PAI-1), hiperuricemia e doença

cardiovascular aterosclerótica, sendo este conjunto de alterações conhecido como

síndrome de resistência à insulina ou síndrome metabólica 6, 7.

Introdução | 3

A resistência à insulina (RI) representa juntamente com o tabagismo, o

alcoolismo e a violência no transito, um dos fatores modificáveis mais importantes

para a promoção da saúde e a redução geral da mortalidade populacional8.

Dwivedi e Jhamb9 estudaram os marcadores cutâneos em doença coronária,

e verificaram que os acrocórdones, a acantose nigricante, o xantelasma e o xantoma

podem auxiliar a identificar os pacientes assintomáticos, mas com alto risco de

desenvolver doença coronariana aguda.

A insulina é considerada um hormônio promotor de crescimento. A

hiperinsulinemia aumenta a concentração sérica de fator de crescimento insulina

símile-1 (IGF-1) livre, e simultaneamente reduz a proteína carreadora de IGF do tipo

3 (IGFBP-3). Quando o IGF-1 atua nos receptores dos queratinócitos, promove

hiperplasia epidérmica. Por outro lado, a diminuição de IGFBP-3, o qual é um ligante

do receptor de retinóide no núcleo, diminui a transcrição de agentes anti-

proliferativos que são normalmente ativados pelos retinóides endógenos. Assim, o

aumento de IGF-1 e a diminuição de IGFBP-3 alteram a proliferação e o crescimento

celular, manifestando papilomas cutâneos (acrocórdones) e acantose nigricante10.

Os AC são também resultado da proliferação dos fibroblastos via ativação de

receptores de IGF-1 nas áreas de dobras1.

De acordo com Jowkar e colaboradores11, os níveis de insulina em pacientes

com acrocórdones são maiores que em indivíduos sadios, sugerindo a importância

da insulina na patogênese desses. Porém ainda não se conseguiu demonstrar uma

correlação com os níveis de IGF-111.

Introdução | 4

Os marcadores imuno-histoquimicos EGF (fator de crescimento epidérmico)

e IGF já foram identificados nas lesões cutâneas com proliferação exagerada da

epiderme12, 13.

Nanney e colaboradores12 observaram que o crescimento das lesões de

acrocórdones se correlaciona com o aumento do receptor de fator de crescimento

epidérmico (EGF-R) na epiderme. Marthur e Bhargava13 propuseram que o aumento

da expressão do EGF-R deve ser causado pelo aumento de lipídios séricos

encontrados na condição de hiperinsulinemia13.

Os hormônios chamados incretínicos (ou incretinas) são hormônios

gastrointestinais; seu “efeito incretina” ocorre quando a glicose é administrada

oralmente e a insulina começa a ser produzida pelas células beta pancreáticas para

não permitir um aumento da glicemia14.

As duas mais importantes incretinas são Polipeptídeo Insulinotrófico

dependente de Glicose (GIP) e Peptídeo - 1 Glucagon símile (GLP-1)14.

GLP-1 e GIP são pequenos peptídeos, com 30 e 42 aminoácidos,

respectivamente. Ambos são liberados pelas células enteroendócrinas. Estes

peptídeos estimulam a liberação de insulina apenas quando a glicose sangüínea

está elevada, aumentando a capacidade secretória do pâncreas endócrino na

hiperglicemia pós-prandial15.

O peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) é encontrado em

pacientes diabéticos e obesos, e até o presente momento não foi demonstrado na

pele normal16 ou acometida por acrocórdones, de acordo com as bases de dados

pesquisadas (PubMed-Medline, Lilacs e Cochrane) até outubro de 2012.

Introdução | 5

Facilmente identificável, os AC tornam-se um sinal para rastreamento de

resistência à insulina e do diabetes melittus (DM) não insulino-dependente, com

consequentes modificações no estilo de vida e tratamento precoce destas

endocrinopatias16,17.

Portanto, os AC não devem ser desconsiderados, já que trazem

informações de doenças internas e podem, assim, orientar condutas diagnósticas e

terapêuticas prevenindo uma série de morbidades futuras como o DM e doenças

ateroscleróticas.

Embora muitas vezes não valorizadas pelos pacientes, já que se tratam de

lesões assintomáticas, estes fibromas cutâneos são de grande importância e essa

manifestação não pode passar despercebida ao exame clinico dermatológico, já que

pode servir como indicador da necessidade de se aferir dados laboratoriais que

possam conduzir ao diagnóstico de resistência à insulina.

Assim, o estudo da expressão tecidual de fatores de crescimento e

incretinas na pele dos portadores de AC, confrontando com os parâmetros de

resistência à insulina no sangue periférico, poderão vir a se tornar importantes

ferramentas na investigação de em quais cenários clínicos os achados

dermatológicos poderiam ou não implicar na necessidade de uma propedêutica

laboratorial na detecção da resistência à insulina.

Revisão de Literatura | 6

2. REVISÃO DE LITERATURA

Revisão de Literatura | 7

2.1 Obesidade

A obesidade é definida como um estado patológico do excesso de tecido

adiposo para a dimensão corporal. O índice de massa corporal (IMC) é a medida

estatística utilizada para classificar sobrepeso e obesidade na população estudada.

A Organização Mundial da Saúde (OMS)18 define sobrepeso como IMC e 25 kg/m2,

e obesidade como IMC e 30 kg/m2.

Em 2005 a OMS estimou que aproximadamente 1,6 bilhões da população

mundial, com idade e 15 anos estavam com sobrepeso. Mais de 400 milhões de

adultos (aproximadamente 7%) sofrem de obesidade e, pelo menos, 20 milhões de

crianças com menos de 5 anos já tinham sobrepeso18.

A obesidade é conhecida no mundo todo como um dos maiores

problemas de saúde da atualidade19. No Brasil, a prevalência de sobrepeso é 43,3%

e de obesidade é de 13%20. Nos Estados Unidos a porcentagem de pacientes

obesos e com sobrepeso chega a 68%21. A obesidade não é associada apenas a

comorbidades, mas também se associa a um aumento de 20% de mortalidade22.

A obesidade afeta a fisiologia da pele alterando a função da barreira

cutânea, produção de sebo, função das glândulas sudoríparas, vasos linfáticos,

estrutura de colágeno, cicatrização, gordura subcutânea, micro e macro circulação19.

Al-Mutairi23 realizou um estudo com 437 obesos e detectou que as

doenças dermatológicas mais comuns nesses pacientes foram queratose palmo-

plantar, acantose nigricante, acrocórdones, estrias, intertrigo e acne.

Boza e colaboradores3 realizaram um estudo com 76 pacientes obesos e

73 pacientes com IMC normal, para detectar as dermatoses mais frequentes em

Revisão de Literatura | 8

pacientes obesos. No estudo, as dermatoses foram controladas para diabetes,

dislipidemia e síndrome metabólica. As manifestações cutâneas mais frequentes nos

pacientes com IMC e 30 kg/m2 foram estrias, queratose palmo-plantar,

acrocórdones, intertrigo e pseudoacantose nigricante. Os resultados demonstraram

que a presença de acrocórdones se associou a obesidade mesmo quando

controlada para diabetes, dislipidemia e síndrome metabólica. A obesidade, da

mesma forma, foi um fator independente no aparecimento de pseudoacantose

nigricante3.

A associação entre IMC elevado, resistência à insulina e

hipertrigliceridemia foi reportada em alguns estudos11, 8.

A importância do sobrepeso e obesidade vai além do transtorno corporal,

já que podem desencadear uma série de complicações graves como DM,

dislipidemia, hipertensão arterial, síndrome metabólica, disfunção hepática,

dislipidemia, hiperuricemia, entre outros24, 25, 26.

2.2 Resistência Insulínica

Resistência insulínica (RI) é uma alteração metabólica caracterizada por

falhas das células-alvo em responder aos níveis normais de insulina circulantes, o

que resulta em hiperinsulinemia compensatória, na tentativa de se obter uma

resposta fisiológica adequada27. A RI é encontrada, principalmente, em indivíduos

com DM tipo 2, DM tipo 1 descompensado, cetoacidose diabética e obesidade6, 7, 28,

29. Em populações normais, a RI ocorre em 20 a 25% dos indivíduos6, 7.

Revisão de Literatura | 9

Existem três tipos de RI, que incluem: (i) Tipo A, que ocorre pela

diminuição do número e disfunção dos receptores de insulina; (ii) Tipo B, causada

pela formação de anticorpos contra os receptores de insulina e o (iii) Tipo C, que

corresponde a um defeito pós-receptor. Pacientes obesos e com Síndrome de

Ovários Policísticos (SOP) possuem resistência à insulina do tipo A30.

O DM ocorre quando a capacidade de secreção de insulina falha na

redução da glicose sérica. As concentrações de insulina são geralmente elevadas na

fase inicial do DM tipo 2, mas os níveis não são suficientes para compensar a

resistência à insulina devido ao defeito na célula beta pancreática30.

Nos últimos 5 anos, evidências sugerem que as doenças associadas com

hiperinsulinemia vão muito além de achados como obesidade, aumento de

circunferência abdominal, DM tipo 2, hipertensão arterial, dislipidemia e doença

coronariana aguda. Condições como acne, menarca em idade mais precoce, alguns

carcinomas de células epiteliais (mama, cólon e próstata), estatura aumentada,

miopia, fibromas moles (acrocórdones), acantose nigricante, síndrome dos ovários

policísticos (SOP) e calvície masculina, podem estar ligadas a hiperinsulinemia31.

A resistência à insulina aumenta na puberdade e parece ter relação com o

acúmulo de gordura32.

Apesar dos músculos esqueléticos serem os locais principais de captação

de glicose estimulada por insulina nos tecidos periféricos, o tecido adiposo, o fígado

e as células endoteliais também dependem da insulina para a absorção de glicose33.

O receptor de insulina pertence à família de receptores tirosina-quinase,

que inclui o fator de crescimento insulina- símile (IGF), o fator de crescimento

epidérmico (EGF), o fator de crescimento dos fibroblastos (FGF), o fator de

Revisão de Literatura | 10

crescimento derivado das plaquetas (PDGF), o fator de crescimento estimulante da

colônia-I, e os vários receptores de citocinas34, 35. A elevada concentração de

insulina resulta em uma ativação direta e indireta de receptores de IGF-1 nos

queratinócitos e fibroblastos, levando a proliferação destes. Outros mediadores

podem contribuir, incluindo outros receptores tirosina-quinase como o receptor de

fator de crescimento epitelial (EGF-R) e receptor de fator de crescimento de

fibroblastos (FGF-R)36.

A hiperinsulinemia compensatória suprime a síntese hepática de IGFBP-

1, que aumenta a concentração de IGF-1 livre. Com isso, temos uma diminuição do

hormônio de crescimento (GH), resultando em redução da IGFBP-337.

O IGF-1 é um potente mitogênico, estimulando a proliferação celular de

praticamente todos os tecidos do corpo. A diminuição da IGFBP-3 também contribui

para a proliferação celular desregulada, já que na sua função normal, esta proteína

atua em receptores de retinóides limitando a multiplicação celular em uma variedade

de tecidos38.

A hiperinsulinemia aumenta a produção de andrógenos nos ovários e dos IGF-

1 e -2 no fígado. A insulina e o IGF-1 aumentam a atividade da 17-hidroxilase nos

ovários, acentuando a produção androgênica, principalmente de 17-

hidroxiprogesterona (17-OHP) (Figura 1). Indiretamente, a insulina potencializa a

ação do hormônio luteinizante nos ovários39, 40. Outro efeito do aumento da insulina

é diminuir a produção hepática de proteína transportadora do hormônio sexual

(SHBG) e da proteína transportadora de IGF-1 (IGFBP-1) ou proteína ligante de IGF-

1, contribuindo para maior ação da testosterona livre e IGF-1, respectivamente nas

células-alvo. Estudos in vitro mostraram que a insulina e IGF-1 podem também

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estimular o crescimento do folículo capilar e atuar em conjunto com andrógenos

neste papel. A hiperinsulinemia pode também aumentar a ação da 5-alfa redutase,

levando a um aumento da conversão da testosterona em dihidrotestosterona41

(Figura 3).

A elevação do IGF-1 promove a hiperqueratinização (proliferação de queratinócitos),

podendo, inclusive, provocar acne42 (Figura 4). O IGF-1 fisiológico e fatores

relacionados à resistência periférica à insulina (DM, Acromegalia, SOP e variações

do gene do IGF-1), o GH e alimentos com alto índice glicêmico promovem um

acentuado estímulo do IGF-1 nos queratinócitos da unidade pilossebácea

desencadeando sinais intracelulares via MAPK que levam à hiperproliferação

epidérmica com aumento da coesão dos queratinócitos no infundíbulo folicular