Avaliação dos níveis sanguíneos do hormônio tireoidiano ativo (T3) e do estado nutricional... por Maritsa Carla de Bortoli - Versão HTML

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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Programa de Pós-Graduação em Ciência dos Alimentos

Área de Nutrição Experimental

Avaliação dos níveis sanguíneos do hormônio tireoidiano

ativo (T3) e do estado nutricional relativo ao selênio de

mulheres residentes em área de exposição ao mercúrio

Maritsa Carla de Bortoli

Tese para obtenção do grau de

DOUTOR

Orientadora Profª Tit. Silvia M. F. Cozzolino

Co-orientadora Drª Déborah I. T Fávaro

São Paulo

2009

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Programa de Pós-Graduação em Ciência dos Alimentos

Área de Nutrição Experimental

Avaliação dos níveis sanguíneos do hormônio tireoidiano

ativo (T3) e do estado nutricional relativo ao selênio de

mulheres residentes em área de exposição ao mercúrio

Maritsa Carla de Bortoli

Tese para obtenção do grau de

DOUTOR

Orientadora Profª Tit. Silvia M. F. Cozzolino

Co-orientadora Drª Déborah I. T Fávaro

São Paulo

2009

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MARITSA CARLA DE BORTOLI

Avaliação dos níveis sanguíneos do hormônio tireoidiano ativo (T3) e do estado nutricional relativo ao selênio de mulheres residentes em área de exposição ao mercúrio

Comissão Julgadora

Tese de doutorado

Profª Titular Silvia M. F. Cozzolino

Orientadora/Presidente

Prof Dr Meyer Knobel

1ª Examinador

Profª Dra Carla Soraya Costa Maia

2ª Examinador

Profª Dra Elizabeth de Souza Nascimento

3ª Examinador

Profª Dra Célia Colli

4ª Examinador

São Paulo, 05 de fevereiro de 2010.

Para meus pais, Carlos e Mabel.

Para minha irmã, Stella.

Para minhas afilhadas, Flora, Nina e Mariana.

“If we knew what it was we were doing, it would not be called research, would it?”

Albert Eisntein

Agradecimentos

À Professora Silvia M. Franciscato Cozzolino que sempre acreditou em mim e me apoiou incondicionalmente durante todos esses anos que convivemos.

À Professora Déborah Inês Teixeira Fávaro, que me aceitou como orientada e se tornou para mim um modelo de pesquisadora.

Às participantes da pesquisa.

Aos prefeitos, secretários de saúde e líderes comunitários que auxiliaram na formação dos grupos desta pesquisa.

À Pesquisadora Lúcia Yuyama que muito solicitamente me recebeu em seu estado e me auxiliou em uma parte importantíssima deste estudo.

À Dra. Luciana Aparecida Farias que sempre esteve presente neste trabalho, deste o projeto até as últimas análises. E que me ensinou muito sobre ciência e sobre vida.

Ao CNPq e FAPESP pelo apoio financeiro e científico.

À minha irmã Stella de Bortoli que, além de minha melhor amiga, esteve sempre disposta a encarar os desafios das coletas de sangue e algumas análises. Que colocou seu trabalho de lado para fazermos as coletas em Novo Airão. Que me consolou quando eu chorava e riu comigo nos momentos de felicidade!!!

À minha amiga Cristiane Cominetti pela inestimável ajuda em todas as fases desse projeto. Que esteve presente no projeto, nas coletas, nas análises, nos pedidos de auxílio negados e concedidos, e nas horas de sufoco com o Word.

E também nas horas em que eu precisava de uma conversa amiga, não só de conversas científicas.

À Dra Aderuza Horst que participou comigo em todas as fases desta pesquisa e me propiciou momentos de descontração e alegria quando eu mais precisei.

Aos funcionários e amigos da secretaria de Pós-graduação, Elaine e Jorge.

Aos amigos da secretaria do Departamento de Alimentos, Mônica, Cléo e Edilson.

Aos meus amigos Alessandro, Luciano, Lutcha, Claribel, João Roberto, João Paulo, Andrea, Adriana e Aécio, que mesmo quando distantes sempre acompanharam meu progresso nesta pesquisa.

Aos meus tios, tias, primos, primas e minha Noninha que sempre torceram por mim.

Aos amigos do Laboratório de Minerais que me acolheram, me ajudaram e me aturaram muitas vezes. Continuem com a boa pesquisa!!!

BORTOLI, M. C. Avaliação dos níveis sanguíneos do hormônio tireoidiano ativo (T3) e do estado nutricional relativo ao selênio de mulheres residentes em área de exposição ao mercúrio, 2009. Tese (Doutorado) – Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, 2009.

RESUMO

Este trabalho teve por objetivo avaliar, em seres humanos, se a exposição ao mercúrio acarreta alterações no estado nutricional relativo ao selênio que possam interferir na ativação do hormônio tireoidiano T3. Estas alterações poderiam ocorrer pela redução da disponibilidade do selênio, uma vez que este mineral é considerado um fator protetor contra a intoxicação pelo mercúrio, realizando ligações com o metal e desta forma, inibindo sua absorção; e portanto, a conversão do hormônio tiroidiano T4 em T3

poderia ser prejudicada, tendo em vista que é dependente de selenoproteínas. Alguns estudos têm avaliado a relação entre mercúrio e selênio na população brasileira, no entanto, não têm observado qual o efeito desta interação nos hormônios tiroidianos. A importância deste estudo está em detectar se existem estas alterações, e se elas forem observadas, sugerir formas de melhorar o estado nutricional relativo ao selênio, para minimizar a contaminação por mercúrio e os problemas acarretados pela redução dos níveis circulantes do hormônio tiroidiano ativo. Nesta pesquisa foram formados três grupos, um em Cubatão, um em Novo Airão na região amazônica e, como grupo controle, um em São Paulo. Foi observado que os grupos de Cubatão e São Paulo não se encontram em risco de intoxicação por mercúrio. Já o grupo formado em Novo Airão apresentou teores altos do metal. A ingestão de selênio em todos os grupos apresentou índices de inadequação de consumo acima dos 30%, no entanto, todos se apresentaram adequados em relação aos parâmetros bioquímicos do mineral, e também em relação às concentrações dos hormônios tireoidianos. Nesta pesquisa foi observado que na região amazônica, apesar dos valores elevados de mercúrio, este não provocou efeito no estado nutricional relativo ao selênio e no metabolismo normal dos hormônios tireoidianos. Mais estudos são necessários para que a dinâmica entre selênio e mercúrio seja completamente elucidada, principalmente em regiões onde possa ocorrer exposição aguda ao metal, onde se acredita que as consequências dessa exposição seriam deletérias sobre o status do mineral e suas funções.

Palavras-chave: selênio, mercúrio, hormônios tireoidianos, avaliação nutricional.

BORTOLI, M. C. Assessment of thyroid hormone (T3) levels and selenium status of women living in mercury exposure area, 2009. Tese (Doutorado) – Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, 2009.

ABSTRACT

The aim of this work was to assess, in human beings, if mercury exposure may lead to changes in selenium status that may interfere with the conversion of active thyroid hormone T3. Changes in selenium status could occur for a reduction in its bioavailability, once the mineral is considered as a protection factor against mercury intoxication, by bounding to the metal and inhibiting its absorption, and so disturbing the conversion of T4 to T3, witch is dependent on selenoproteins. Some researches have assessed the relationship between mercury and selenium in Brazilian population, but these studies did not observed the effects of this interaction in the thyroid hormones concentrations.

This research is important because it might detect if there is such interaction, and if it is observed, may suggest viable ways to ameliorate selenium status, reduce mercury contamination risk and the problems that might occur due to reduction on active thyroid hormones concentration. For this research three groups were formed, one in the city of Cubatão, one in Novo Airão in the amazon region, and, as a control group, one in São Paulo city. Is has been observed that the groups of Cubatão and São Paulo are not in risk for mercury intoxication. However, in Novo Airão, the levels of Mercury found were high.

Analysis of selenium intake in all groups show that in all of than inadequate rate intake was over 30%, however, in every group biomarkers for selenium were adequate, as well as the thyroid hormone levels. Hence, this study observed that in Amazon region, in spite of high mercury levels, there is no effect in selenium status and in the thyroid hormone. Further investigations are needed to fully elucidate mercury and selenium interaction, especially in regions were an acute exposure to the metal might happen, when the consequences of this mey be deleterious to selenium status and its functions.

Keywords: selenium, mercury, thyroid hormones, nutritional assessment.

Sumário

1

Introdução ................................................................................................. 13

2

Revisão de Literatura ................................................................................ 16

2.1

Mercúrio ........................................................................................................... 16

2.1.1

Intoxicação por mercúrio .......................................................................... 19

2.1.2

Mercúrio no Brasil .................................................................................... 23

2.1.3

Interação mercúrio e selênio ..................................................................... 28

2.2

Selênio ............................................................................................................. 30

2.2.1

Introdução ................................................................................................. 30

2.2.2

Metabolismo ............................................................................................. 31

2.2.3

Biodisponibilidade, fontes alimentares e recomendação de ingestão....... 32

Riscos na deficiência e toxicidade .......................................................................... 34

2.2.4

Funções ..................................................................................................... 36

2.3

Glutationa peroxidase ...................................................................................... 37

2.4

Iodotironinas desiodases .................................................................................. 39

3

Justificativa ................................................................................................ 42

4

Objetivos ................................................................................................... 43

4.1

Geral ................................................................................................................. 43

4.2

Específicos ....................................................................................................... 43

5

Hipóteses .................................................................................................. 44

6

Indivíduos e métodos ................................................................................ 45

6.1

Delineamento do estudo ................................................................................... 45

6.1.1

Critérios de inclusão ................................................................................. 46

6.2

Avaliação antropométrica ................................................................................ 46

6.3

Avaliação do consumo alimentar ..................................................................... 47

6.4

Avaliação bioquímica ...................................................................................... 48

6.4.1

Coleta de sangue ....................................................................................... 48

6.4.2

Coleta de cabelo........................................................................................ 49

6.4.3

Determinação de selênio no plasma e nos eritrócitos ............................... 50

6.4.4

Determinação da atividade da GPx nos eritrócitos ................................... 50

6.4.5

Determinação de mercúrio nas amostras de cabelo .................................. 51

6.4.6

Determinação dos hormônios tireoidianos ............................................... 51

6.4.7

Análise estatística ..................................................................................... 52

7

Resultados ................................................................................................ 53

7.1

Caracterização da população estudada ............................................................. 53

7.2

Avaliação da composição corporal .................................................................. 57

7.3

Avaliação do consumo alimentar ..................................................................... 60

7.4

Indicadores bioquímicos .................................................................................. 67

7.4.1

Mercúrio ................................................................................................... 68

7.4.2

Selênio no plasma ..................................................................................... 71

7.4.3

Selênio nos eritrócitos .............................................................................. 73

7.4.4

Atividade da GPx ..................................................................................... 75

7.4.5

Hormônios da tireóide .............................................................................. 77

8

Discussão .................................................................................................. 79

9

Conclusões ............................................................................................. 100

10

Referências bibliográficas .................................................................... 101

11

Anexos ................................................................................................. 119

Lista de figuras e tabelas

Figura 1 – Ilustração sobre o ciclo global do mercúrio. 1) emissões antropogências e naturais lançam o mercúrio na atmosfera; 2) metilação e emissão do mercúrio das águas de superfície; 3) oxidação do mercúrio na atmosfera; 4) deposição seca ou úmida do mercúrio. ...................................... 18

Figura 2 – Ilustração sobre o metabolismo intracelular do selênio (enterócito), em mamíferos. Os metabólitos de selênio entram na célula, juntam-se ao pool intracelular existente, e são metabolizados por diferentes vias até serem reduzidos a selenito, que é a fonte para a síntese de selenocisteína. (Se =

selênio; GSSeSG = selenodiglutationa; CH3SeH = metilselenol; H2Se =

selenito; Sec = selenocisteína; GSH = glutationa; TrxR = tiredoxina redutase; Trx = tioredoxina). ............................................................................................ 32

Tabela 1 – Teores de selênio em alguns alimentos conforme tabelas distintas, para os Estados Unidos e para o Brasil. .......................................................... 34

Tabela 2 – Recomendação de ingestão diária de selênio, de acordo com os estágios de vida. .............................................................................................. 35

Tabela 3 – Faixas de classificação do estado nutricional conforme IMC. ........ 47

Tabela 4 – Distribuição das participantes de São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM), quanto à idade (anos) e tempo de residência no município (anos). .............................................................................................................. 53

Tabela 5 – Distribuição das participantes de São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM) quanto ao número de filhos. .................................................. 55

Figura 5 – Distribuição das participantes quanto ao número de filhos, em São Paulo (SP), Cubarão (CB) e Novo Airão (AM). ................................................. 55

Tabela 6 – Distribuição das participantes, em porcentagem, quanto ao estado civil. [São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM)] ................................ 56

Tabela 7 – Distribuição das participantes, em porcentagem, quanto ao grau de escolaridade. [São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM)] .................. 56

Tabela 8 – Composição corporal segundo peso (kg) e estatura (m) das participantes de São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). ............... 58

Tabela 9 – Composição corporal segundo IMC das participantes de São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). ........................................................... 58

Figura 6 – Distribuição das participantes de São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM), segundo IMC. ....................................................................... 59

Tabela 10 – Distribuição, em porcentagem, de mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM) quanto às faixas de classificação do IMC. ............................................................................................................. 59

Tabela 11 – Ingestão de energia e necessidade energética estimada, das participantes dos grupos São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). . 61

Tabela 11 – Porcentagem de adequação do consumo energético de mulheres residentes em São Paulo, (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). ................. 61

Tabela 12 – Ingestão de carboidratos, em porcentagem em relação ao consumo energético, de mulheres residentes em São Paulo (SP). Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .................................................................................. 62

Figura 7 – Distribuição da ingestão de carboidratos, em porcentagem, em relação ao consumo energético de mulheres residentes São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .................................................................... 62

Tabela 13 – Ingestão de proteínas, em porcentagem em relação ao consumo energético, de mulheres residentes em São Paulo (SP). Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). ....................................................................................................... 63

Figura 8 – Distribuição da ingestão de proteínas, em porcentagem, em relação ao consumo energético de mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .................................................................................. 63

Tabela 14 – Ingestão de lipídeos, em porcentagem em relação ao consumo energético, de mulheres residentes em São Paulo (SP). Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). ....................................................................................................... 64

Figura 9 – Distribuição da ingestão de lipídeos, em porcentagem, em relação ao consumo energético de mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM) ................................................................................... 65

Tabela 15 – Ingestão de selênio (µg/dia) de mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM) ............................................................ 65

Figura 10 – Ingestão de selênio de mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .................................................................... 66

Tabela 16 – Correlação de Pearson para variáveis ingestão de proteínas e selênio, para os grupos São Paulo (SP), Cubatão (CB) ,Novo Airão (AM), e todos juntos. ..................................................................................................... 67

Tabela 17 – Teor de mercúrio (ppm) em amostras de cabelo de mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .................. 69

Figura 12 – Teor de mercúrio (ppm) em amostras de cabelo de mulheres residentes em São Paulo (SP) e Cubatão (CB). .............................................. 70

Figura 13 – Teor de mercúrio (ppm) em amostras de cabelo de mulheres residentes em Novo Airão (AM). ...................................................................... 70

Tabela 18 – Concentração plasmática de selênio (µg L-1) em mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .................. 71

Figura 14 – Distribuição da concentração de selênio plasmático em mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .................. 72

Tabela 19 – Concentração de selênio eritrocitário (µg L-1)em mulheres residentes em São Paulo (SP), em Cubatão (CB) e em Novo Airão (AM) ....... 73

Tabela 20 – Valore de atividade da GPx (U/gHb) em mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). ......................................... 75

Tabela 21 – Concentração dos hormônios tireoidianos T3 e T4 de mulheres residentes em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .................. 77

Tabela 22 – Razão entre T3 e T4 dos grupos São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .............................................................................................. 78

Tabela 23 – Concentração de TSH nos grupos formados em São Paulo (SP), Cubatão (CB) e Novo Airão (AM). .................................................................... 78

Introdução 13

1 Introdução

A intoxicação por mercúrio causada pelo consumo de alimentos se

deve a compostos orgânicos do metal como, por exemplo, o metilmercúrio ou dimetilmercúrio. Estes compostos são altamente tóxicos, lipossolúveis, rapidamente absorvidos e se acumulam nos eritrócitos e no sistema nervoso central. Podem estar presentes em peixes e outros organismos aquáticos uma vez que a microflora bacteriana destes animais sintetiza o metilmercúrio a partir de compostos existentes nos sedimentos e na água. Com exceção destes alimentos outros gêneros alimentícios geralmente contêm o mercúrio em sua forma inorgânica, que é menos biodisponível (BELITZ & GROSH, 1997; HATHCOCK & RADER, 1999; MAIHARA & FÁVARO, 2005).

Em humanos o metilmercúrio proveniente da dieta é quase

completamente absorvido, sendo então, convertido no organismo em mercúrio inorgânico, e atinge como órgão alvo o sistema nervoso central

(JONNALAGADDA & PRASADA RAO, 1993).

A exposição humana ao metilmercúrio pode apresentar uma

variedade de riscos à saúde, sendo que a gravidade dos danos é dependente da dose, e os maiores riscos relacionam-se com os efeitos neurológicos e comportamentais. Além disso, o metilmercúrio é considerado o único composto contaminante que uma vez na cadeia alimentar pode resultar em desfecho fatal para os seres humanos. As fatalidades e danos neurológicos foram observados nos casos de exposições extremamente altas e agudas, como no caso dos acidentes ocorridos em Minamata e no Iraque. Os fetos são considerados mais sensíveis ao envenenamento por mercúrio que os adultos. Nos fetos, os danos podem ser irreversíveis para o desenvolvimento do sistema nervoso central, como observado nas crianças nascidas com retardo mental, convulsivas, cegas e surdas, após as catástrofes acima citadas (FAN & TOMAR, 1999; NATIONAL

ACADEMIC PRESS, 2000).

No Brasil, estudos conduzidos com populações amazônicas

demonstraram que a exposição ao mercúrio nesta região é crônica e pode ser consequência de ações humanas, como os garimpos, ou do próprio solo da Introdução 14

região, que é naturalmente rico no metal (LEINO & LODEINOS, 1995; MALM et al., 1995; DÓREA et al., 2003; PINHEIRO et al., 2005).

Em Cubatão, apesar do histórico de poluição da cidade, não foram

realizados muitos estudos cujo objetivo principal fosse o de avaliar a exposição da população ao metal. No entanto, algumas pesquisas demonstram que há concentrações elevadas de mercúrio na água e sedimentos no sistema estuarino de Santos, assim como nos peixes desta região, que é o local de deposição das águas do Rio Cubatão, que corta a cidade de mesmo nome (HORTELLANI et al., 2005; FARIAS et al., 2005).

Entretanto, a ingestão de selênio pode estar entre os fatores

nutricionais que modificam a toxicidade do metilmercúrio, mas a importância prática da ingestão de selênio em populações expostas ao metal ainda não foi estabelecida. A ação protetora do selênio ocorre porque este se liga com o mercúrio, no entanto, esta ligação pode torná-lo indisponível para o organismo e, desta forma, para executar suas funções (WATANABE, 2002; GONZAGA et al., 2009).

As principais funções do selênio dizem respeito ao seu papel em

selenoproteínas, como a glutationa peroxidase (GPx), a tioredoxina redutase e as iodotironinas desiodases.

A GPx, encontrada em muitos tecidos animais, é reconhecida como

uma componente do maior sistema protetor contra a peroxidação lipídica endógena e exógena. A enzima contém selênio e é reativa para uma variedade de hidroperóxidos orgânicos. Por sua capacidade de redução, a GPx catalisa a desativação do peróxido de hidrogênio ou hidroperóxidos orgânicos (derivados de lipídeos insaturados). Estas reações servem para proteger o organismo dos efeitos deletérios do estresse oxidativo in vivo, diminuindo o dano potencial dos radicais livres e promovendo uma segunda linha de defesa contra os hidroperóxidos (WENDEL, 1981; YUAN & KITTS, 1997; TAPIERO et al. , 2003).

As iodotironinas desiodases (I, II e III) são enzimas, dependentes de selênio, que catalisam a desiodação da tiroxina em triiodotironina e triiodotironina reversa, regulando desta maneira a conversão do T4 em T3 e a concentração deste hormônio no organismo. Portanto, em casos de deficiência de selênio o nível plasmático de T4 estaria aumentado e o de T3 diminuído, resultando numa menor síntese e concentração do hormônio triiodotironina Introdução 15

ativo (REILLY, 1996; BURK & LAVANDER, 2003; GONZAGA et al., 2009; CUNHA & RAVENZWAAY, 2005).

Em virtude da importância do selênio na proteção contra a

intoxicação por mercúrio e nos efeitos que essa interação pode ter no organismo, neste estudo avaliamos o estado nutricional relativo ao selênio de mulheres expostas ao metal e as consequências desta exposição no

metabolismo dos hormônios tireoidianos.

Revisão de Literatura 16