Doxorrubicina e ifosfamida em dose densa em pacientes com sarcomas de partes moles e expressão de... por Gustavo Fernandes Godoy Almeida - Versão HTML

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y

years

No

número

LISTA DE SÍMBOLOS

mg/m2

miligrama (s) por metro quadrado

g/m2

grama (s) por metro quadrado

=

igual a

LISTA DE SIGLAS

ANOVA

Analyses of variance

ASCO

American Society of Clinical Oncology

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group

GCSF

Granulocyte colony stimulating factor

USP

Universidade de São Paulo

OMS

Organização Mundial de Saúde

Mesna

Mercaptoetano sulfonato de sódio

RECIST

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

NCI

National Cancer Institute

EORTC

European Organisation for Research and Treatment of

Cancer

QLQ-C30

Quality of Life Questionnaire C30

FEVE

Fração de ejeção de ventrículo esquerdo

SOE

Sem outras especificações

ICC

Insuficiência cardíaca congestiva

PNET

Primitive neuroectodermal tumor (tumor

neuroectodérmico primitivo)

GIST

Gastrointestinal stromal tumor (tumor do estroma

gastrointestinal)

QV

Qualidade de vida

TVP

Trombose venosa profunda

TEP

Tromboembolismo pulmonar

NA

Não se aplica

LVEF

Left ventricular ejection fraction

SPM

Sarcoma de partes moles

SLP

Sobrevida livre de progressão

SG

Sobrevida global

TR

Taxa de resposta

RP

Resposta parcial

RC

Resposta completa

DE

Doença estável

PD

Progressão de doença

HCFMUSP

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

EE

Expressão de ezrina

STS

Soft tissue sarcoma

RO

Resposta objetiva

SFB

Soro fetal bovino

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Inclusão e desfechos dos pacientes.............................................43

Figura 2 – Sobrevida livre de progressão de pacientes com sarcoma de

partes moles de alto grau, segundo o estadiamento..................59

Figura 3 – Sobrevida global de pacientes com sarcoma de partes moles de

alto grau, segundo o estadiamento............................................60

Figura 4 – Sobrevida global de pacientes com sarcoma de partes moles de

alto grau, segundo a histologia...................................................61

Figura 5 – Sobrevida global de pacientes com sarcoma de partes moles de

alto grau, segundo a idade.........................................................62

Figura 6 – Evolução temporal dos escores de qualidade de vida de acordo

com o EORTC QLQ-C30, no domínio Dor.................................64

Figura 7 – Evolução temporal dos escores de qualidade de vida de acordo

com o EORTC QLQ-C30, no domínio Saúde Global.................65

Figura 8 – Sobrevida global de pacientes com sarcoma de partes moles de

alto grau, segundo expressão de ezrina.....................................71

Figura 9 – Exemplo de imunorreatividade positiva (4+) para a ezrina à

imunoistoquímica (caso 4)........................................................73

Figura 10 – Exemplo de imunorreatividade positiva (1+) para a ezrina à

imunoistoquímica (caso 7)..........................................................74

Figura 11 – Exemplo de imunorreatividade negativa (0) para a ezrina à

imunoistoquímica (caso 12)........................................................75

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Características dos pacientes......................................................44

Tabela 2 – Aderência ao tratamento ............................................................47

Tabela 3 – Intensidade de dose....................................................................49

Tabela 4 – Toxicidades (No de ciclos)...........................................................52

Tabela 5 – Avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo

(FEVE)........................................................................................54

Tabela 6 – Desfechos de pacientes com doença localmente avançada

operados.....................................................................................69

Tabela 7 – Desfechos dos pacientes e expressão de ezrina........................72

Tabela 8 – Fatores de prognóstico potenciais em estudos de combinação

doxorrubicina/ifosfamida.............................................................77

Tabela 9 – Toxicidades renal e neurológica de acordo com o protocolo de

IFO e MESNA.............................................................................83

Resumo

O prognóstico de pacientes portadores de sarcomas de partes

moles (SPM) avançados é reservado. Aumentar o benefício de quimioterapia

é necessário, sendo, uma das estratégias, quimioterapia em dose densa, a

qual demonstrou benefício em câncer de mama. Por outro lado, a busca de

um marcador prognóstico é importante para uma melhor seleção de

pacientes que se beneficiariam de protocolo de tratamento mais intensivo. A

ezrina é uma proteína que liga o citoesqueleto celular a proteínas de

membrana, está associada a invasão celular e metástase e sua

hiperexpressão tem sido associada a um pior prognóstico em sarcomas de

partes moles. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel de quimioterapia

com dose densa em pacientes portadores de SPM de alto grau, avançados.

O desfecho primário foi taxa de resposta e os secundários foram sobrevida

global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP), perfil de toxicidade,

qualidade de vida e controle de dor. Avaliou-se também a expressão de

ezrina por imunohistoquímica como marcador de prognóstico, com o intuito

de estratificação da população que poderia se beneficiar mais desta

abordagem intensificada. Neste estudo de fase II prospectivo, vinte e um

pacientes foram incluídos. A idade mediana foi 37 anos (23-60) e

extremidades inferiores foram o sítio primário mais comum. Sarcoma

sinovial, leiomiossarcoma e sarcoma sem outras especificações foram as

histologias mais frequentes. O protocolo consistiu de seis ciclos seqüenciais

de doxorubicina 30mg/m2 D1-3 e ifosfamida 2,5g/m2 D1-5 a cada 14 e 21

dias, respectivamente, seguidos por sete dias de suporte hematopoiético. As

intensidades de dose medianas de doxorrubicina e ifosfamida foram,

respectivamente, 42mg/m2/semana e 3,63g/m2/semana (93% e 87% do

planejado, respectivamente) e 15 pacientes (71%) receberam todo o

tratamento. Toxicidades graus 3 e 4 foram observadas em 19 pacientes e

em 77/105 ciclos, neutropenia febril em 6 ciclos (5 pacientes) e reduções da

fração de ejeção de ventrículo esquerdo de pelo menos 10% em três

pacientes. Não houve toxicidade renal provavelmente pela adminsitração da

ifosfamida em duas horas. A resposta foi avaliada pelos critérios de RECIST,

com três respostas parciais, totalizando uma taxa de resposta de 14%. Seis

respostas deveriam ser observadas para que o estudo completasse a

inclusão de todos os pacientes programados. Como não se atingiu a taxa de

resposta prevista, o protocolo foi fechado. Três mortes precoces foram

observadas com suspeita de toxicidade. Após seguimento mediano de 11

meses, a SLP e a SG medianas foram 8,1 e 20,1 meses respectivamente.

Pacientes com sarcoma sinovial e idade inferior a 45 anos apresentaram

maior sobrevida na análise univariada. A expresão de ezrina foi positiva em

10 pacientes (47%) e houve tendência a uma correlação direta entre sua

expressão e sobrevida mais longa (p=0,1191). Todos os pacientes com

histologia sinovial foram positivos para ezrina (teste de Fischer, p= 0,0325).

Este esquema de quimioterapia sequencial com dose densa de doxorubicina

e ifosfamida foi tóxico, a taxa de resposta foi baixa em um grupo de

pacientes com doença avançada e não pode ser empregado na prática

clínica diária fora de protocolo de pesquisa.

Palavras chaves: ezrina, dose densa, doxorrubicina, ifosfamida, sarcoma de

partes moles, resposta, sobrevida.

Summary

Advanced soft tissue sarcoma (STS) patients have a dismal

prognosis. Efforts to increase benefit from chemotherapy are needed and

dose-dense chemotherapy could be an option, since this approach has

demonstrated survival benefit in breast cancer. On the other hand, the

identification of a prognostic marker is essential to stratify which patients

could benefit most from intensified strategies. Ezrin is a member of the ERM

(ezrin, radixin, moesin) cytoeskeleton-associated protein family associated

with invasion and metastasis, and has been pointed as important prognostic

marker in sarcomas. The objective of this study was to explore the role of

dose-dense doxorubicin- and ifosfamide-based chemotherapy in advanced

high grade STS patients. Primary endpoint was response rate and secondary

endpoints were overall survival (OS), progression free survival (PFS), toxicity

profile, quality of life and pain control evaluation. Tumor ezrin

immunoreactivity was an exploratory endpoint as a predictor of response to

chemotherapy and as a prognostic factor in this population, trying to find

which patients could benefit most from this intensified strategy. This

prospective, single arm, phase II study included 21 advanced STS patients.

Median age was 37 years (23-60y) and lower limbs were the most frequent

primary site. Synovial, leiomyo and unclassified sarcoma were the most

common histologies. Protocol consisted of 6 cycles of sequential dose-dense

doxorubicin 30 mg/m2 D1-3 and ifosfamide 2.5 g/m2 D1-5 every 14 and 21

days, respectively, followed by seven days of hematopoietic support. The

median doxorubicin and ifosfamide dose-intensities were, respectively, 42

mg/m2/week and 3.63 g/m2/week (93% and 87% of planned, respectively)

and 15 patients (71%) received all cycles. Grade 3/4 toxicities occurred in 19

patients and 77/105 cycles, febrile neutropenia in 5 patients (six cycles) and

three LVEF drops of at least 10%, one symptomatic. No renal toxicity was

observed what could occurred due to the two-hour-schedule of ifosfamide.

Responses were evaluated by RECIST criteria and three patients presented

partial response (response rate of 14%). Six responses were necessary to

the inclusion of the target population, however, this was not observed and the

study was closed. Three deaths were probably related to toxicity. After a

median follow-up was 11 months, PFS and OS were 8.1 months and 20.1

months, respectively. Patients with synovial sarcoma and those younger than

45y presented better survival at univariate analysis. Ezrin expression was

positive in 10 patients (47%) and a trend was observed for a correlation

between positive ezrin expression and longer survival (p= 0.1191). There

was a statistically significant correlation between positive ezrin expression

and synovial hystology (Fisher’s exact test, p= 0.0325). This sequential dose-

dense doxorubicin/ifosfamide-based chemotherapy protocol was toxic,

response rate was low in advanced STS patients and can not be considered

for routine practice outside clinical trials.

19

Introdução

Sarcomas de partes moles (SPM) são tumores relativamente

raros, correspondendo a apenas 1% das neoplasias malignas do adulto.1,2

Para se ter uma idéia da incidência, nos Estados Unidos, os sarcomas de

partes moles são responsáveis por 7.800 casos novos, com 4.400 mortes

anuais.3 Não existem dados brasileiros exatos. Entretanto, no município de

São Paulo, em 1998, foram diagnosticados 164 casos novos em homens e

222 em mulheres por 100.000 habitantes.4

Por serem tumores de origem mesenquimal, podem surgir em

qualquer parte do corpo, estando um terço deles localizados em

extremidades. Além disso, podem se originar em diversos tecidos, o que

gera numerosos subtipos histológicos. Esta gama de tumores agrupa

doenças com comportamento biológico extremamente variável, sendo que

alguns deles tem propostas de quimioterapia diferenciadas. Alguns

exemplos são: o mesotelioma maligno que é intrinsecamente resistente à

quimioterapia e quase sempre é tratado com a combinação pemetrexate e

cisplatina;5 os tipos juvenis de rabdomiossarcoma, neuroblastoma e o

sarcoma de Ewing também chamado de PNET (do inglês primitive

neuroectodermal tumor - tumor neuroectodérmico primitivo), estes três são

tratados com esquemas de varias drogas alternadas; tumores mesodérmicos

mistos malignos e carcinossarcomas que respondem a esquemas baseados

20

em platina6 e por último, o tumor do estroma gastrointestinal (GIST), hoje

tratado com o inibidor de tirosina quinase do cKit, imatinibe. Além desses

subtipos específicos, a classificação histológica dos sarcomas em geral vem

sendo

revisada

várias

vezes

nos

últimos

anos,7

ocasionando

heterogeneidade entre os artigos científicos e dificultando uma comparação

adequada entre os diversos estudos. Diante disso, entende-se porque o

prognóstico desses pacientes é bastante variável.

A agressividade desses tumores traduz-se pela recidiva

frequente, sendo o pulmão o sítio mais comum de metástases à distância.

Isso depende de fatores como: tamanho do tumor, grau histológico e

localização. Desses, as análises multivariadas parecem indicar como mais

importante o grau histológico, seguido do tamanho da lesão.8,9

O tratamento principal é a ressecção cirúrgica. Até a década de

80, a amputação era a única forma de cura. Nas últimas décadas, a cirurgia

associou-se com a radioterapia, o que permitiu preservação dos membros

em até 90% dos casos,10 ficando a amputação reservada para as lesões

com envolvimento vascular, ósseo ou nervoso.11,12 Para os pacientes com

doença avançada, a combinação de cirurgia e radioterapia não é suficiente

para oferecer cura, pois tem um papel limitado no controle das metástases.

A adição de tratamento sistêmico acrescentou um benefício discreto. Em

relação à quimioterapia, várias combinações foram testadas, mas o melhor

protocolo ainda precisa ser definido.

Dentre os diversos agentes empregados nessas combinações,

os mais ativos são doxorrubicina (DOXO) e ifosfamida (IFO). Alguns estudos

21

de fase II, testando ambos os agentes em pacientes portadores de SPM

avançados, sugeriram relação direta entre intensidade de dose de

quimioterapia e resposta.13-18 Nestes estudos, 259 pacientes foram tratados

com doses de DOXO variando entre 60 mg/m2 e 90 mg/m2 em combinação

com IFO em doses entre 5 g/m2 e 16 g/m2. A taxa de resposta observada

variou entre 36% e 69%, entretanto, não se observa claramente uma relação

direta entre taxa de resposta e sobrevida mais longa, a qual variou entre 8

meses e 37 meses.

Estudos de fase III compararam diferentes doses de

quimioterapia, conforme dados apresentados a seguir. No primeiro deles,

279 pacientes receberam DOXO 80 mg/m2 (grupo A), DOXO 60 mg/m2 em

combinação com IFO 7,5 g/m2 (grupo B) e DOXO 40 mg/m2 em combinação

com mitomicina e cisplatina (grupo C).19 Em estudo do EORTC (European

Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone

Sarcoma Group), 663 pacientes foram tratados com DOXO 75 mg/m2 (grupo

1), DOXO 50 mg/m2 associada à IFO 5 g/m2 (grupo 2), ou (CYVADIC)

ciclofosfamida 500 mg/m2, vincristina 1,5 mg/m2, DOXO 50 mg/m2 e

dacarbazina 750 mg/m2 (grupo 3).20 Num terceiro estudo, 294 pacientes

foram avaliados, comparando-se dois esquemas de DOXO em doses de 50

mg/m2 (braço A) e 75 mg/m2 (braço B) ambos com IFO 5 g/m2.21 Noutro

estudo, 79 pacientes receberam DOXO 60 mg/m2 em combinação com IFO

6 g/m2 ou 12 g/m2.22 Não houve diferença estatisticamente significativa de

sobrevida entre os diversos grupos, com diferentes intensidades de dose de

quimioterapia, confirmando ausência de relação direta entre resposta e

22

sobrevida. Resta, portanto, definir se existe um subgrupo que se beneficiaria

da combinação DOXO/IFO com melhor perfil de toxicidade. Isto porque os

estudos acima não empregaram os mesmos esquemas, a população

incluída foi heterogênea em termos de proporção de pacientes com tumores

de alto e baixo grau, de numero de pacientes com doença localizada ou com

subtipos

histológicos

com

maior

ou

menor

sensibilidade

à

quimioterapia.14,18,23,24 Diante disso, conclui-se ser imprescindível a inclusão

desses pacientes em pesquisa clínica observando esses detalhes.

Além da aparente ausência de benefício de sobrevida, outro

problema associado à intensificação de dose de DOXO e IFO em

combinação é a toxicidade. Antes de um aprofundamento sobre toxicidade, é

importante comentar que o conhecimento sobre a doxorrubicina está

relativamente bem consolidado, pois a administração da mesma ocorre de

maneira mais homogênea entre os diversos estudos, através de aplicações

in bolus ao longo de 1 a 3 dias, a depender da dose utilizada. A mesma tem

seu mecanismo de ação através da inibição da topoisomerase IIA (topo IIA),

enzima relacionada à excisão e reparação da lesão causada ao DNA.25 Já o

conhecimento sobre os aspectos de eficácia e segurança em relação à IFO

já não se encontra tão sedimentado porque a mesma foi testada de diversas

maneiras, em apenas um ou em mais dias, em um período de algumas

horas por dia ou em infusão contínua, nas mais variadas doses, em

combinações diferentes. Diante disso, é importante descrevermos alguns

aspectos das bases farmacológicas da mesma.

23

A IFO é ativada através do sistema P450 (CYP450). A

conversão da IFO em 4-hidroxi-ifosfamida é catalizada pela isoforma

CYP3A4. Competindo com a formação da 4-hidroxi-ifosfamida está a via

catabólica que gera os metabólitos inativos 2- e 3-dicloroetilifosfamida e

cloroacetaldeído (CAA).26 Aproximadamente 45% da IFO é metabolizada em

CAA, considerado o responsável pelas toxicidades renal e neurológica27

para as quais ainda não existe uma forma padronizada de prevenção, cujo

tratamento envolve a suspensão do medicamento.28 A 4-hidroxi-ifosfamida é

um produto instável, em equilíbrio com a aldofosforamida que se decompõe

espontaneamente em mustarda isofosforamida (o metabólito ativo) e

acroleína, molécula com afinidade pelo urotélio, responsável pela cistite

hemorrágica29 que teve sua incidência diminuída após a introdução de

MESNA aos esquemas com IFO (Scheef & Soemer, 198030 apud Shaw &

Graham, 198729). O grupo tiol da MESNA, a glutationa, liga-se

espontaneamente ou catalisada através de enzimas (glutationa transferase)

a vários compostos químicos reativos, formando conjugados (Parke, 196831

apud Schaw, 198729), tornando a molécula menos tóxica e mais

hidrosolúvel, facilitando sua excreção, neste caso à acroleína. Vários

esquemas de administração de MESNA também foram desenvolvidos,

restando ainda encontrar o melhor. O metabolismo da IFO pode ser afetado

por alguns fatores como a autoindução, interações medicamentosas e

polimorfismos de genes que codificam enzimas responsáveis pelo

metabolismo e transporte da IFO.32 A autoindução é o processo através do

qual a adminstração repetida da IFO resulta no aumento do clearance e

24

diminuição do tempo de meia-vida da mesma. A importância clínica da

autoindução,33

de

interações

medicamentosas

e

das

diferenças

interindividuais ainda não está estabelecida.28 A aplicação de doses únicas

elevadas de IFO pode resultar em necrose tubular aguda e insuficiência

renal.34 Esta foi uma das razões para que esquemas com doses fracionadas

de IFO fossem desenvolvidos.28. Uma baixa incidência de toxicidade renal e

vesical foi observada com a administração em cinco dias.35 Alguns autores

sugerem que a IFO em infusão contínua poderia ser mais bem tolerada,36,37

entretanto, outros autores sugerem que poderia ter menor eficácia.38 Apesar

da utilização da IFO em altas doses estar associada a maiores taxas de

resposta, o benefício em sobrevida não é claro.39 Em doses muito acima de

12 g/m2 são observadas toxicidades inaceitáveis,40 além de não ser

observada uma relação direta entre dose e resposta, pela menor formação

do metabólito ativo mustarda isofosforamida.41 Isso pode sugerir que a dose

limite para a utilização da IFO isolada seja 12 g/m2, entretanto,

desconhecemos esta dose quando a mesma está associada (concomitante

ou sequencialmente) à DOXO. Dois estudos que empregaram a IFO na dose

de 9 g/m2 em infusão contínua ou em bolus não evidenciaram diferenças

farmacocinéticas.42,43 Em termos de eficácia, o melhor esquema de IFO

ainda não foi determinado.42 Um estudo que analisou a IFO em infusão

contínua ou em doses fracionadas em três dias em pacientes portadores de

SPM avançados, virgens de tratamento, não evidenciou diferenças em

termos de resposta ou sobrevida.44 Em estudo empregando a IFO em 2 a 3

horas por dia, em 3 a 5 dias, não foi observada toxicidade renal e toxicidade

25

neurológica só foi observada em apenas um de 33 pacientes incluídos.17

Outro problema importante relacionado aos esquemas em combinação é a

neutropenia severa que varia entre 32% e 92% e a neutropenia febril entre

11% e 22% dos pacientes nos diversos estudos. 15,16,20-24

Diante do exposto, em relação à toxicidade da combinação

DOXO/IFO, surge uma alternativa desenhada com a intenção de reduzir a

toxicidade, através da administração sequencial de agentes quimioterápicos.

Esta abordagem tem grande potencial porque a quimioterapia poderia ser

empregada por um período mais prolongado. Como vantagem, consegue-se

potencializar o tratamento, através do aumento da densidade de dose,

reduzindo-se o intervalo entre os ciclos. Adicionalmente, a IFO demonstrou

atividade após falha à DOXO,45 o que mostra ausência de resistência

cruzada entre esses agentes. Seguindo esse raciocínio, a IFO seria

adicionada após a DOXO, para que ambas oferecessem benefício, antes do

tumor se apresentar refratário a qualquer agente. Esta estratégia

demonstrou benefício de sobrevida em câncer de mama.46

Essa estratégia, chamada de dose densa, foi testada pelo

Grupo Espanhol de Pesquisa em Sarcomas em dois estudos.47,48 No

primeiro estudo, a DOXO foi empregada na dose de 90 mg/m2 e a IFO 12,5

g/m2 sob o regime de infusão contínua ao longo de cinco dias. Foram

incluídos alguns tipos histológicos para os quais talvez outros protocolos

trouxessem maior benefício. A taxa de resposta (TR) foi de 38%, a

toxicidade foi contornável, mas a toxicidade cardíaca pode ter sido

subestimada, pois apenas 28% dos pacientes tiveram a fração de ejeção do

26

ventrículo esquerdo (FEVE) avaliada. No estudo subseqüente, o mesmo

protocolo acima foi comparado com o braço controle de DOXO 75 mg/m2,

não sendo observada diferença em termos de resposta ou sobrevida entre

os grupos. Nestes estudos, as toxicidades renais e neurológicas moderadas

a graves atingiram até 35% dos pacientes.

Em resumo, observa-se que: Não se conhece o melhor

esquema de tratamento sistêmico para uma população com sarcoma de

partes moles, avançado, de alto grau, devido dificuldade no controle de

doença local e de metástases; o aumento da intensidade de dose só parece

não se traduzir em aumento de sobrevida, além de trazer piora do perfil de

toxicidade; o tratamento sequencial pode ser mais bem tolerado e é possível

potencializar o tratamento sistêmico através do aumento da densidade de

dose, administrando os agentes de forma seqüencial; talvez exista uma

subpopulação de pacientes para a qual valha a pena oferecer tratamento

mais intensivo com o intuito de evitar amputação e/ou garantir a ressecção

de metástases pulmonares com potencial curativo; não se pode relevar a

toxicidade e a preocupação com a manutenção da qualidade de vida desses

pacientes; é fundamental a identificação de um marcador de prognóstico

para melhor seleção de pacientes elegíveis.

A ezrina faz parte de uma família de proteínas conhecida como

ERM (Ezrina-Radixina-Moesina) que conecta os filamentos de actina à

membrana celular49 e parece ser interessante em sarcomas. Elas

aparentemente pode m ser ativadas por fatores de crescimento epidermal50

ou hepatocítico51 e promover alterações na conformação da membrana

27

celular, da adesão célula-célula, migração, invasão, além de participar de

várias vias de transdução de sinal envolvidas com proliferação, vantagem

adaptativa, inibição da apoptose e perpetuação da sobrevivência da

célula.52-54 Estudos têm observado relação direta entre a expressão da

ezrina (EE) e capacidade metastática tumoral em ensaios pré-clínicos55-57 e

em lesões ressecadas de humanos.54,58 Em sarcomas, estudo em

osteossarcoma murino demonstrou que uma maior expressão de ezrina

estava relacionada ao surgimento de metástases pulmonares.59 Estudo

subsequente demonstrou que este fenômeno diminuía significativamente

após a supressão da ezrina.60 O papel da ezrina foi analisado em 50

pacientes portadores de sarcomas de partes moles e ficou demonstrado

que pacientes com reatividade positiva para a mesma desenvolveram mais

metástases à distância e morte relacionada à doença, refletindo menor

sobrevida global (SG).61 Observações opostas seguiram-se a estudo

envolvendo carcinomas de ovário, em que os tumores que apresentaram

menor expressão de ezrina estavam associados a menor tempo para

progressão de doença e menor sobrevida.62

Levando em consideração os dados acima, os objetivos do

presente estudo foram o de avaliar a eficácia e a segurança de um esquema

de quimioterapia com dose densa e sequencial de DOXO e IFO, esta última

administrada em duas horas diárias, por cinco dias, o que o diferencia de

outros protocolos em dose densa, numa população específica de pacientes

portadores de SPM avançados, de alto grau, virgens de tratamento,

28

atendidos no Serviço de Oncologia Clínica do HCFMUSP. Foram excluídas

histologias para as quais protocolos específicos já existissem.

Alem desses objetivos, como análise exploratória, foi avaliada

a expressão de ezrina como preditor de resposta e prognóstico de sobrevida

com o intuito de se individualizar o tratamento desses pacientes em

protocolos futuros.

29

Objetivos:

Primário: determinar a taxa de resposta à quimioterapia

primária com dose densa de DOXO e IFO em pacientes portadores de

sarcomas de partes moles de alto grau, avançados.

Secundários: analisar a segurança e aderência ao tratamento,

medir sobrevida livre de progressão e sobrevida global, além de avaliar a

qualidade de vida dos pacientes, controle de dor e investigar o papel da

ezrina como um fator preditivo de resposta à quimioterapia e como um fator

de prognóstico de sobrevida nesta população.

30

Pacientes e métodos

Critérios de inclusão e exclusão

Pacientes elegíveis foram aqueles com confirmação histológica

de SPM de alto grau de acordo com a classificação da OMS63 e virgens de

tratamento, com doença recidivada, metastática ou localmente avançada,

caracterizada por tumor profundo à fascia e maiores que 5 cm e/ou não

candidatos a cirurgia de conservação de membro por invasão vascular,

óssea ou nervosa, com pelo menos uma lesão mensurável através de

método de imagem, exceto lesões únicas tratadas com radioterapia,

pacientes com desempenho clínico de acordo com a classificação do ECOG

( Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 2, idade de 18 a 60 anos, função medular óssea normal (neutrófilos > 1000/dl, plaquetas > 100.000/dl

e hemoglobina > 10 g/dl), funções renal (creatinina sérica < 1,5 mg/dl) e

hepática adequadas (bilirrubina sérica < 2 mg/dl e transaminases < 2 vezes

o limite superior da normalidade na ausência de metástases hepáticas e < 5

vezes na presença das mesmas) e ausência de doença cardíaca relevante,

com fração de ejeção normal. Transfusões ou eritropoetina foram usadas

para manter a hemoglobina acima de 10 g/dl. O protocolo número 359/05 foi

aprovado em 28 de julho de 2005 pelo comitê de ética do Hospital das

Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e cada

31

paciente assinou um termo de consentimento livre e esclarecido. Este

protocolo foi conduzido de acordo com o guia de boas práticas clínicas.64

Pacientes com metástases cerebrais ou diagnóstico prévio de

outro câncer nos últimos cinco anos foram excluídos, com exceção de

carcinoma in situ do colo uterino ou carcinoma basocelular ou espinocelular

da pele tratados adequadamente. Também foram excluídos pacientes com

tipos histológicos específicos, tais como, mesotelioma maligno, subtipos

juvenis de rabdomiossarcoma, neuroblastoma, PNET/Sarcoma de Ewing,

variantes de partes moles de osteossarcoma, tumores malignos

mesodérmicos mistos, carcinossarcoma e tumor do estroma gastrointestinal

(GIST – gastrointestinal stromal tumor).

32

Desenho do Tratamento

Durante a primeira fase do protocolo, os pacientes receberam

aplicações em bolus de DOXO 30 mg/m2/dia, dias 1-3, a cada 14 dias, por

três ciclos. Após estes três ciclos, os pacientes foram submetidos à segunda

fase do protocolo com IFO 2,5 g/m2/dia em duas horas, dias 1-5, a cada 21

dias, por mais três ciclos. Ciclos adicionais de IFO foram permitidos

naqueles pacientes que apresentaram resposta. Mercaptoetanosulfonado de

sódio (MESNA) foi administrado na dose de 1,25 g/m2, 15 minutos antes e

quatro horas após cada aplicação diária de IFO, totalizando 100% da dose

de IFO. Essas doses de DOXO e IFO foram escolhidas porque, na rotina do

ambulatório do Serviço de Oncologia Clínica do HC-FMUSP, no tratamento

dos pacientes portadores de SPM, esses agentes são empregados em

combinação nas doses de 75 mg/m2 e 10 g/m2, respectivamente, sem

suporte hematopoético (GCSF) profilático. Diante disso, como os

medicamentos seriam utilizados em seqüência, com GCSF, doses mais

elevadas foram exploradas no intuito de extrair o máximo efeito desses

medicamentos. Este esquema de MESNA foi adotado porque se tratava da

rotina do Serviço de Oncologia Clínica do Hospital das Clínicas da FMUSP

quando da utilização de IFO. Todos os ciclos foram administrados em

regime ambulatorial. Cada ciclo de quimioterapia foi seguido de filgrastima

300 mcg via subcutânea por sete dias, iniciando 24 horas após a última

aplicação de cada ciclo. Os pacientes foram pré-medicados com injeções

33

endovenosas de dexametasona 20 mg e ondansetrona 8 mg. Pacientes

receberam dexametasona 4 mg por via oral a cada 12 horas e ondansetrona

8 mg por via oral a cada 6 horas por quatro dias após cada ciclo de

quimioterapia. Não utilizamos azul de metileno nem profilático nem

terapêutico para toxicidade neurológica.

As fases de tratamento de DOXO e IFO foram desenhadas

para durar 42 e 63 dias respectivamente. O tratamento completo deveria

durar 110 dias (5 dias adicionais entre os ciclos de DOXO e IFO). O

tratamento deveria administrar 45 mg/m2/semana e 4,16 g/m2/semana de

DOXO e IFO respectivamente. As consultas médicas aconteceram nas

terças-feiras. Os ciclos de DOXO iniciaram nas quartas-feiras. O primeiro

ciclo de IFO deveria iniciar 19 dias após o ultimo ciclo de DOXO, para iniciar

na segunda-feira. A dose total de cinco dias de IFO foi dividida em quatro

dias se houvesse feriado. Os ciclos de quimioterapia não foram reiniciados

antes da recuperação da medula óssea e antes que os parâmetros

laboratoriais dos critérios de inclusão fossem atingidos.

A dose de quimioterapia foi reduzida em 20% em ciclo

subsequente, após qualquer toxicidade não hematológica graus 3 ou 4 ou

hematológica grau 4, incluindo o primeiro ciclo de IFO. Quando essas

toxicidades se repetiram, uma segunda redução foi realizada na ordem de

40%. Os pacientes foram excluídos do protocolo quando uma terceira

redução foi necessária. Após a conclusão do protocolo, os pacientes foram

avaliados para tratamento cirúrgico das lesões primária e metastática (se

fosse o caso). Quando houve progressão de doença durante a primeira fase

34

do tratamento, a segunda foi antecipada se nenhuma toxicidade graus 3 ou

4 tivesse sido observada. Entretanto, quando houve progressão de doença e

toxicidade graus 3 ou 4, os pacientes foram encaminhados para tratamento

cirúrgico. Em caso de progressão de doença após exposição a ambos os

agentes, os pacientes receberam quimioterapia de segunda linha a critério

do médico investigador.

35

Avaliação inicial e seguimento clínico

A avaliação pré-tratamento incluiu história clínica, exame físico

e determinação do desempenho clínico (ECOG). Hemograma completo,

urina I, funções renal e hepática, enzimas canaliculares, sódio, potássio,

magnésio e bicarbonato séricos foram avaliados dentro de 7 dias antes do

tratamento e nos dias 13 e 15 dos ciclos de DOXO e IFO, respectivamente,

ou quando necessários para aqueles pacientes que anteciparam suas

consultas por toxicidade.

Exames de imagem da lesão primária e metastática

(tomografia computadorizada – TC – e/ou ressonância nuclear magnética –

RNM) foram realizados antes do tratamento, entre os ciclos de DOXO e IFO

e após os ciclos de IFO. Até a inclusão do décimo paciente, ecocardiograma

foi realizado apenas antes dos ciclos de quimioterapia e após todos eles. A

partir de então, foi adicionado ao protocolo um ecocardiograma entre os

ciclos de DOXO e IFO. Após a conclusão do protocolo, os pacientes foram

seguidos mensalmente com avaliação clínica e com radiografia de tórax e, a

cada 2 meses, com outros exames de imagem.

36

Avaliação de resposta, toxicidade, qualidade de vida e intensidade de

dose.

A resposta foi avaliada através dos critérios RECIST65 e foram

confirmadas internamente por radiologista não informado quanto ao

tratamento. Os critérios de toxicidade do Instituto Nacional do Câncer

Americano ( National Cancer Institute – NCI), versão 2.066 foram utilizados

para caracterização do perfil de toxicidades. Morte precoce foi atribuída ao

tratamento quando ocorreu dentro de seis semanas após qualquer ciclo de

quimioterapia, enquanto morte precoce atribuída à doença foi caracterizada

se ocorresse neste mesmo período por conta da neoplasia, sem evidências

de toxicidade. Qualidade de vida foi avaliada através do questionário do

EORTC QLQ-C3067 antes do tratamento, entre os ciclos de DOXO e IFO e

após os ciclos de IFO. Dor foi avaliada nos mesmos momentos da avaliação

de qualidade de vida, através de escala numérica de 0 (sem dor) a 10

(excruciante). A intensidade de quimioterapia foi definida a partir da razão da

intensidade de dose recebida e a projetada e foi calculada pela razão entre a

dose total de quimioterapia administrada e o intervalo entre o primeiro dia do

primeiro ciclo e o primeiro dia do último ciclo de quimioterapia acrescidos de

mais 14 e 21, respectivamente, para DOXO (em mg/m2/semana) e IFO (em

g/m2/semana). A intensidade de dose só foi calculada para aqueles

pacientes que receberam pelo menos dois ciclos de quimioterapia.