Imunogenicidade e segurança da vacina contra influenza A H1N1/2009 em pacientes com artrite... por Nádia Emi Aikawa - Versão HTML

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NÁDIA EMI AIKAWA

Imunogenicidade e segurança da vacina contra influenza

A H1N1/2009 em pacientes com artrite idiopática juvenil

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção do título

de Doutora em Ciências

Programa de Ciências Médicas

Área de concentração: Processos Imunes e

Infecciosos

Orientador: Prof. Dr. Clovis Artur Almeida da Silva

São Paulo

2012

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

©reprodução autorizada pelo autor

Aikawa, Nádia Emi

Imunogenicidade e segurança da vacina contra influenza A H1N1/2009 em

pacientes com artrite idiopática juvenil / Nádia Emi Aikawa. -- São Paulo, 2012.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Programa de Ciências Médicas. Área de concentração: Processos Imunes e

Infecciosos.

Orientador: Clovis Artur Almeida da Silva.

Descritores: 1.Vírus da influenza A subtipo H1N1 2.Artrite juvenil idiopática

3.Vacinação/efeitos adversos 4.Imunidade humoral

USP/FM/DBD-309/12

D E D I C A T Ó R I A

À minha família, pelo carinho e por compreender meus longos períodos de

ausência após a vinda a São Paulo.

Em especial, aos meus pais, pelo incentivo incansável aos estudos.

À minha irmã, pela amizade e apoio, mesmo à distância.

A G R A D E C I M E N T O S

Ao Prof. Dr. Clovis Artur Almeida da Silva, que sempre foi e será meu pai

reumatológico e grande amigo. Agradeço pelo carinho, os ensinamentos e a

dedicação a mim e a todos os seus alunos e por manter a Reumatologia

Pediátrica do ICr sempre muito viva, alegre e acolhedora.

À Profa. Eloisa Bonfá, por ter permitido minha entrada no CEDMAC e pela

confiança e carinho com que sempre me tratou. A admiro muito pela sua

inteligência, entusiasmo e pela disponibilidade em nos conduzir

cientificamente, apesar dos inúmeros compromissos.

À Dra. Adriana Maluf e Dra. Lucia Campos, a quem admiro por unirem

sabedoria, bom humor, humildade e bondade, especialmente na relação

com os pacientes. Aprecio muito sua amizade.

À amiga Adriana de Jesus, que teve grande influência em meu interesse

pela Reumatopediatria. Você é um exemplo para mim, pois reúne muito

profissionalismo, coragem e delicadeza.

Aos meus grandes amigos Aline, Carlos, Kátia e Renata, que fizeram da

residência na Reumatopediatria uma lembrança de um período repleto de

alegrias, aprendizado e companheirismo.

Aos amigos Cíntia Michelin, Erica Gomes, Guilherme Trudes e Vanessa

Guissa pela imensa ajuda na coleta de dados e pela amizade.

Aos amigos do CEDMAC, que me receberam muito bem e estão sempre

dispostos a me ajudar, com bom humor. Trabalhar com vocês é muito

agradável.

Aos assistentes da Reumatologia do HC, especialmente Dra. Claudia

Schainberg e Dra. Rosa Pereira, que também me acolheram com carinho e

me ensinam muito.

Às funcionárias do Laboratório de Investigação Médica da Reumatologia,

que trabalharam arduamente e tiveram uma contribuição preciosa neste

estudo.

Aos pacientes, que tornaram possível este estudo.

Esta dissertação está de acordo com as seguintes normas, em vigor no

momento desta publicação:

Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals

Editors (Vancouver)

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de

Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações,

teses e monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha,

Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza

Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 2a ed.

São Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação; 2005.

Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals

Indexed in Index Medicus.

S U M Á R I O

Lista de abreviaturas

Lista de tabelas

Resumo

Summary

1. Introdução.................................................................................. 1

2. Objetivos.................................................................................... 5

3. Métodos..................................................................................... 7

4. Resultados................................................................................. 14

4.1 Dados demográficos e características da AIJ...................... 15

4.2 Imunogenicidade da vacina................................................. 16

4.3 Influência dos parâmetros da doença e tratamento sobre a

resposta vacinal em pacientes com AIJ.............................. 19

4.4 Segurança da doença.......................................................... 21

4.5 Segurança da vacina........................................................... 22

5. Discussão.................................................................................. 23

6. Conclusões................................................................................ 29

7. Referências................................................................................ 31

Anexos

L I S T A S

A BREVIATURAS

AIJ

Artrite idiopática juvenil

EVA

Escala visual analógica

CHAQ

Childhood Health Assessment Questionaire

VHS

Velocidade de hemossedimentação

PCR

Proteína C reativa

MGT

Média geométrica dos títulos

FA da MGT

Fator de aumento da média geométrica dos títulos

IH

Inibição da hemaglutinação

DMARDs

Drogas anti-reumáticas modificadoras de doença

EMEA

European Medicines Agency

FDA

Food and Drug Administration

ARE

Artrite relacionada a entesite

T A B E L A S

Tabela 1 – Dados demográficos, duração de doença, formas de início

e terapia atual em pacientes com artrite idiopática juvenil

(AIJ) que receberam a vacina anti-influenza A

H1N1/2009..........................................................................

1 6

Tabela 2 – Imunogenicidade da vacina contra influenza A H1N1/2009

em pacientes com artrite idiopática juvenil (AIJ) e controles

saudáveis.................................................

18

Tabela 3 – Dados demográficos, subtipos de artrite idiopática juvenil

(AIJ), parâmetros de doença e tratamento de acordo com

a soroconversão em pacientes com AIJ.............................

20

Tabela 4 – Parâmetros de atividade da doença, VAS do paciente e do

médico e CHAQ em pacientes com artrite idiopática juvenil

(AIJ) antes e após a vacinação...............................

2 1

Tabela 5 – Eventos adversos da vacina anti-influenza A H1N1/2009

em pacientes com artrite idiopática juvenil (AIJ) e

controles.............................................................................

2 2

R E S U M O

Aikawa NE. Imunogenicidade e segurança da vacina contra influenza A

H1H1/2009 em pacientes com artrite idiopática juvenil [tese]. São Paulo:

Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2012.

Introdução: A pandemia de gripe A H1N1 em junho de 2009 resultou em

elevadas taxas de hospitalização entre pacientes imunodeprimidos,

incluindo pacientes com artrite idiopática juvenil (AIJ). Embora a vacinação

seja uma medida eficaz contra complicações da gripe pandêmica, não há

estudos na literatura sobre seus efeitos na AIJ. Objetivos: Avaliar a

resposta resposta da vacina contra influenza A H1N1/2009 sem adjuvante

na AIJ, como uma extensão do estudo anterior de imunogenicidade e

segurança em uma grande população de pacientes com doenças

reumáticas juvenis. Além disso, avaliar a possível influência de dados

demográficos, subtipos de AIJ, atividade da doença e do tratamento sobre a

imunogenicidade e o potencial efeito deletério da vacina sobre a doença,

particularmente sobre o número de articulações ativas e os marcadores

inflamatórios. Métodos: 95 pacientes com AIJ e 91 controles saudáveis

foram avaliados antes e 21 dias após a vacinação contra influenza A

H1N1/2009 e a sorologia anti-H1N1 foi realizada por ensaio de inibição de

hemaglutinação. A avaliação global de atividade da artrite por uma escala

visual analógica (EVA) pelo paciente e pelo médico, o Childhood Health

Assessment Questionnaire (CHAQ), o número de articulações ativas, as

provas de fase aguda (VHS e PCR) e o tratamento foram avaliados antes e

após a vacinação. Os eventos adversos foram também reportados.

Resultados: Pacientes com AIJ e controles foram comparáveis em relação

à média de idade atual (14,9 ± 3,2 vs. 14,6 ± 3,7 anos, p=0,182). A taxa de

soroconversão após a vacinação foi significantemente menor nos pacientes

com AIJ em relação aos controles (83,2% vs. 95,6%, p=0,008),

particularmente no subtipo poliarticular (80% vs. 95,6%, p=0,0098). Os

subtipos de AIJ, o número de articulações ativas, as provas de fase aguda, a

EVA do paciente e do médico, o CHAQ e a frequencia de uso de

DMARDs/imunossupressores foram semelhantes entre os pacientes que

soroconverteram versus os que não soroconverteram (p>0,05). Em relação

à segurança da vacina, não foi observada piora no número de articulações

ativas e nas provas de fase aguda durante o período de estudo. Conclusão:

A vacinação contra influenza A H1N1/2009 na AIJ induziu uma resposta

humoral reduzida com adequado efeito protetor, independente de

parâmetros da doença e tratamento, e com um perfil adequado de

segurança da doença.

Descritores: 1.vírus da influenza A subtipo H1N1, 2.artrite juvenil idiopática,

3.vacinação/efeitos adversos, 4.imunidade humoral

S U M M A R Y

Aikawa NE. Immunogenicity and safety of the influenza A H1H1/2009

vaccine in juvenile idiopathic arthritis patients [thesis]. São Paulo: “Faculdade

de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2012.

Introduction: The influenza H1N1 pandemic in June 2009 resulted in high

hospitalization rates among immunocompromised patients, including patients

with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Although vaccination is an effective tool

against pandemic flu complications, there are no studies in the literature on

its effects in JIA. Objectives: To assess the immune response against the

influenza A H1N1/2009 vaccine without adjuvant in JIA as an extension of

previous observation of its immunogenicity and safety in a large population of

patients with juvenile rheumatic diseases. Moreover to assess the possible

influence of demographic data, subtypes of JIA, disease activity and

treatment on the immunogenicity and the potential deleterious effect of

vaccine on disease itself, particularly on the number of active joints and

inflammatory markers. Methods: 95 JIA patients and 91 healthy controls

were evaluated before and 21 days after vaccination against influenza A and

serology for anti-H1N1 was performed by hemagglutination inhibition assay.

The overall assessment of arthritis activity by a visual analogue scale (VAS)

by patient and physician, the Childhood Health Assessment Questionnaire

(CHAQ), the number of active joints, the acute phase reactants (ESR and

CRP) and treatment were evaluated before and after vaccination. Adverse

events were also reported. Results: JIA patients and controls were

comparable regarding mean current age (14.9 ± 3.2 vs. 14.6 ± 3.7 years,

p=0.182). After vaccination seroconversion rate was significantly lower in JIA

patients compared to controls (83.2% vs. 95.6%, p=0.008), particularly in

polyarticular subtype (80% vs. 95.6%, p=0.0098). JIA subtypes, number of

active joints, acute phase reactants, patient and the physician VAS, CHAQ

and frequency of use of DMARDs/Immunosuppressants were similar

between patients with and without seroconversion (p>0.05). Regarding

vaccine safety, no deterioration was observed in the number of active joints

and the acute phase reactants during the study period. Conclusion:

Influenza A H1N1/2009 vaccination in JIA induces a lower but effective

antibody response, probably independent of disease parameters and

treatment with an adequate disease safety profile.

Descriptors: 1.H1N1 subtype influenza A virus, 2. juvenile rheumatoid

arthritis, 3.vaccination/adverse effects, 4.humoral immunity

1 INTRODUÇÃO

I N T R O D U Ç Ã O

A artrite idiopática juvenil (AIJ) é a principal causa de artrite crônica

na faixa etária pediátrica, com alto impacto físico, mental e emocional nos

pacientes e familiares. Sua incidência anual varia de 2 a 20 casos por

100.000 habitantes, com uma prevalência de 16 a 150 casos por 100.000

pessoas.1

Na última década grandes avanços foram feitos no tratamento da

AIJ, resultando em uma melhora significativa no prognóstico da doença a

longo prazo.1 Por outro lado, a imunossupressão resultante da terapêutica

com imunossupressores e agentes biológicos tornou esses pacientes mais

propensos a complicações infecciosas.2

Em junho de 2009,

uma

nova pandemia de gripe H1N1

foi

estabelecida, resultando em altas taxas de hospitalização (1 a 10%)3 e

mortalidade (2,6 a 7,6%),4,5 particularmente entre pacientes

imunossuprimidos.5

De fato, as infecções são reconhecidas como

importantes causas de aumento da morbidade em pacientes com doenças

reumáticas pediátricas que utilizam de drogas imunossupressoras e

agentes biológicos.6,7

Nesse sentido, a vacinação é uma medida preventiva de saúde

pública estabelecida, eficaz contra uma variedade de agentes infecciosos,8

incluindo o vírus da influenza, sendo recomendada para pacientes com

doenças autoimunes. Entretanto, ainda há poucos estudos sobre

imunização nesse grupo de pacientes, principalmente em situações

epidêmicas.9 Em 2010, baseada na previsão de que o vírus da influenza A

H1N1/2009 continuaria a circular no ano seguinte, o Advisory Committee

2

I N T R O D U Ç Ã O

on Immunization Practices (ACIP) recomendou que todas as crianças e

adolescentes com idades entre 6 meses e 18 anos deveriam receber

a vacina

contra

a

gripe sazonal trivalente contendo

a

cepa A/California/7/2009(H1N1). De acordo com estas recomendações, a

vacinação

é particularmente importante para pacientes com risco

aumentado de complicações graves, incluindo aqueles com condições

crônicas, tais como AIJ, particularmente em terapia imunossupressora.10

Mais recentemente, o European League Against Rheumatism (EULAR)

reforçou a importância da vacinação em pacientes pediátricos

imunodeprimidos com doenças reumatológicas.11

Além disso, para a aprovação de vacinas de gripe pandêmica,

crianças, adolescentes e adultos devem preencher todos os três padrões

imunológicos atualmente propostos pela European Medicines Agency

(EMEA) e o Food and Drug Administration (FDA): soroproteção > 70%,

soroconversão > 40% e um fator de aumento (FA) na média geométrica

dos títulos de anticorpos (GMT) > 2,5.12-14

Existem poucos estudos na literatura médica sobre vacina contra a

gripe H1N1 em pacientes com AIJ e todos eles são restritos à segurança e

resposta global à vacina.15-18 Malleson et al. avaliaram apenas 34 crianças

com artrite crônica e 13 controles, e encontraram respostas imunes

adequadas, independentemente do uso de glicocorticóides ou agentes

imunossupressores.18 Uma resposta vacinal reduzida, porém comparável à

da vacina da gripe sazonal, foi evidenciada em 49 pacientes com doenças

reumáticas, bem como por um grupo controle constituído por pacientes

3

I N T R O D U Ç Ã O

com outras doenças crônicas.17 O pequeno número de pacientes e

controles saudáveis e a inclusão de crianças menores de 9 anos, um grupo

com um padrão distinto de resposta imune à vacina,17,18 impedem uma

conclusão definitiva sobre seus resultados.

Recentemente, a Unidade de Reumatologia Pediátrica e a Disciplina

de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

(FMUSP) realizaram um estudo prospectivo sobre a vacina anti-influenza A

H1N1/2009 sem adjuvante em 237 pacientes com doenças reumáticas

autoimunes juvenis, incluindo 93 pacientes com AIJ, demonstrando-se uma

redução da resposta imune, especialmente associada à terapia com

corticosteróides, com uma segurança adequada a curto prazo.19

No entanto, as médias de idades comparáveis entre pacientes e

controles neste estudo não podem ser estendidas para cada grupo de

doença.19 Além disso, o possível papel das características demográficas,

subtipos de AIJ e atividade da doença na resposta humoral à vacina anti-

influenza A H1N1/2009 em pacientes com AIJ e o impacto da vacina sobre a

segurança na doença, particularmente em relação ao número de

articulações ativas e as provas de fase aguda, ainda não foram avaliados.

4

2 OBJETIVOS

O B J E T I V O S

1.

Avaliar a imunogenicidade e segurança da vacina contra o

vírus influenza A H1N1/2009 em pacientes com AIJ

comparados com controles saudáveis.

2.

Avaliar a possível associação entre reduzida ou adequada

imunogenicidade da vacina com: dados demográficos,

atividade clínica e laboratorial da doença e tratamento de

pacientes com AIJ.

3.

Avaliar os possíveis efeitos deletérios da vacina sobre a

atividade evolutiva da doença.

6

3 MÉTODOS

M É T O D O S

População de estudo

No período de março a abril de 2010, todos os 169 pacientes com

AIJ de acordo com os critérios da Liga Internacional Contra o Reumatismo

(ILAR)20 atendidos na Unidade de Reumatologia Pediátrica do Instituto da

Criança e da Divisão de Reumatologia do Hospital das Clínicas da FMUSP

foram convidados por carta e/ou por telefone para participar da campanha

nacional para imunização com a vacina contra influenza A H1N1/2009 no

centro de imunizações do mesmo hospital. Quarenta pacientes

apresentavam idades acima de 21 anos e 27 pacientes, abaixo de 9 anos,

sendo excluídos. Sete pacientes faltaram à campanha vacinal, resultando

em 95 pacientes com AIJ entre 9 e 21 anos incluídos no estudo.

O grupo controle incluiu 91 crianças, adolescentes e jovens

saudáveis voluntários entre 9 e 21 anos que procuraram o centro de

imunização durante a referida campanha.

Todos os pacientes e controles saudáveis e seus respectivos

responsáveis assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. O

presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética para Análise de

Projetos de Pesquisa do HCFMUSP (CAPPesq) (número 0114/10) e

recebeu apoio da Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São

Paulo (2010/10749-0). Além disso, este estudo foi registrado no

clinicaltrials.gov (NCT01151644).

8

M É T O D O S

Critérios de inclusão

1.

Diagnóstico de AIJ segundo ILAR20

Critérios de exclusão:

1. Infecção prévia pelo vírus influenza A H1N1/2009, confirmada por

sorologia

2.

Alergia a componentes vacinais ou a ovo

3.

Doença infecciosa aguda com febre acima de 38ºC no momento da

vacinação

4.

Síndrome de Guillain-Barré ou síndromes desmielinizantes

5. Insuficiência

cardíaca

descompensada

6.

Imunização com vacina de vírus vivo até 4 semanas antes, vacina de

vírus inativo até 2 semanas ou vacina anti-influenza até 6 meses antes da

inclusão neste estudo

7.

Hospitalização no momento da inclusão no estudo

8.

Transfusão com hemoderivados até 6 meses antes do estudo

Vacina anti-influenza A H1N1/2009

Todos os pacientes com AIJ e controles saudáveis receberam uma

dose única intramuscular (0,5 mL) da vacina monovalente anti-influenza A

H1N1/2009 (A/California/7/2009/Instituto Butantan/Sanofi Pasteur). A

vacina continha 15 μg do antígeno hemaglutinina equivalente à cepa

A/California/7/2009 (H1N1) (NYMC X-179A) do vírus influenza,

9

M É T O D O S

fragmentada e inativada, sendo o vírus da vacina recombinante

recomendado pela OMS. Esta cepa foi propagada em ovos embrionados

de galinha, utilizando as mesmas técnicas padronizadas para a produção

da vacina sazonal. A vacina foi apresentada em frascos de 5 mL, utilizando

timerosal como conservante (45 μg por dose de 0,5 mL).

Avaliação da imunogenicidade da vacina anti-influenza A H1N1/2009

Todos os pacientes e controles foram avaliados no dia da vacinação

e após 3 semanas. Os níveis de anticorpos contra o vírus H1N1

A/California/7/2009 foram determinados através do teste de inibição da

hemaglutinação (IH) no Instituto Adolfo Lutz, conforme descrito

previamente.21 As concentrações de vírus foram previamente determinadas

por titulação do antígeno hemaglutinina e o teste de IH foi realizado após a

remoção de inibidores não específicos do soro. Os estoques de vírus foram

aliquotados e armazenados a -70 º C até sua utilização.

Os soros foram testados para anticorpos contra a cepa do vírus

influenza H1N1 A/California/7/2009 fornecido por Butantan a uma diluição

inicial de 1:10 e uma diluição final de 1:2560. Para fins de cálculo, um valor

de 1:5 foi atribuído para títulos negativos, e um valor de 1:2560 para títulos

superiores a 1:2560. Todas as amostras foram testadas em duplicata.

Os end-points da imunogenicidade após a vacinação foram as taxas

de soroproteção (títulos de anticorpos ≥ 1:40), soroconversão (títulos pré-

vacinais < 1:10 e pós-vacinais ≥ 1:40 ou títulos pré-vacinais ≥ 1:10 e pós-

10

M É T O D O S

vacinais com aumento ≥ 4 vezes), a média geométrica dos títulos (MGT) e

o fator de aumento (FA) na MGT (MGT da relação entre os títulos pós e

pré-vacinais).22

Avaliação da segurança vacinal

No dia da vacinação, os pacientes ou responsáveis receberam um

diário pessoal de 21 dias contendo a seguinte lista pré-definida de eventos

adversos: reações locais (prurido, dor, eritema e edema) e eventos

adversos sistêmicos (cefaléia, mialgia, artralgia, febre, diarréia, tosse, dor

de garganta, rinorréia e congestão nasal).

Os participantes foram orientados a marcar "sim” ou “não" em cada

um dos eventos adversos listados e a devolver os seus diários no segundo

dia de avaliação (21 dias após a vacinação). Os eventos adversos que não

constassem na lista também poderiam relatados. Todas as reações locais

foram consideradas como relacionadas à vacina anti-influenza A

H1N1/2009, enquanto os eventos adversos sistêmicos foram analisados

pelos pesquisadores para determinar a sua causalidade. Eventos adversos

graves foram definidos como aqueles que resultassem em hospitalização

ou em óbito.

11

M É T O D O S

Avaliação clínica, laboratorial e tratamento da AIJ

Todos os pacientes com AIJ foram avaliados pré e 21 dias após a

vacinação para dados clínicos, laboratoriais e tratamento. A avaliação da

atividade da doença incluiu a contagem do número de articulações com

artrite (edema articular ou presença de limitação à mobilização articular

com dor à mobilização ou à palpação articular), a medida da velocidade de

hemossedimentação (VHS) de acordo com o método de Westergreen e da

proteína C reativa (PCR) por nefelometria. A avaliação clínica também

incluiu a avaliação global de atividade da AIJ pelo paciente e pelo médico

por meio de uma escala visual analógica (EVA) horizontal de 100 mm e a

versão brasileira validada do questionário de qualidade de vida relacionada

à saúde ( Childhood Health Assessment Questionaire - CHAQ).23

O tratamento medicamentoso atual da AIJ, incluindo o uso de

prednisona, drogas anti-reumáticas modificadoras de doença (DMARDs)

(metotrexate, leflunomide, sulfassalazina e cloroquina), ciclosporina, anti-

TNF (adalimumabe, etanercepte ou infliximabe) e abatacepte, bem como a

dose atual (em miligramas), no momento do estudo, de cada medicamento

também foram analisados.

Análise estatística

A comparação da população de AIJ e controles utilizando o teste

exato de Fisher forneceu ao estudo um poder de 80% para encontrar

diferenças de pelo menos 12,7% nas taxas de soroconversão, dado um

12

M É T O D O S

erro tipo I de 5% (Graphpad StatMate 1,01). As análises de

imunogenicidade e de segurança foram descritivas, e intervalos de

confiança de 95% (IC) bicaudais foram calculados assumindo distribuições

binomiais para variáveis dicotômicas e distribuição em log-normal para os

títulos de anticorpos por IH. As MGTs foram comparadas entre pacientes

com AIJ e controles saudáveis utilizando o teste t-Student bicaudal ou o

teste de Mann-Whitney sobre os títulos transformados em log10. As

variáveis categóricas (taxas de soroproteção e soroconversão, uso de

prednisona e drogas imunossupressoras e os efeitos adversos) foram

comparadas utilizando o teste exato de Fisher. Os parâmetros de atividade

da doença antes e após a vacinação foram analisados com o teste de

Wilcoxon signed ranks. A significância estatística foi fixada em p < 0,05.

13

4 RESULTADOS

R E S U L T A D O S

4.1 Dados demográficos e características da AIJ

Nenhum dos pacientes ou controles preencheram os critérios de

exclusão propostos para o estudo.

Os 95 pacientes com AIJ e os 91 controles saudáveis foram

comparáveis em relação à média de idade atual (14,9 ± 3,2 vs. 14,6 ± 3,7

anos, p=0,182) e a freqüência do sexo feminino (55,8 vs. 51,6%, p=0,659).

A duração média da doença foi de 7,6 ± 4,6 anos. Em relação às formas de

início da AIJ: 45 (47,4%) eram do subtipo poliarticular, 24 (21%)

oligoarticular, 18 (18,9%) sistêmica e 8 (8,4%) apresentaram outros

subtipos (Tabela 1).

Sessenta e três (66,3%) pacientes estavam em uso de pelo menos

um DMARD/imunossupressor (prednisona, metotrexate, leflunomide,

ciclosporina e/ou sulfassalazina) e 16 (16,8%) estavam sob terapia anti

terapia-TNF (14 etanercepte, 1 adalimumabe e 1 infliximabe), com uma

mediana de tempo de uso desta de 1,2 (0,1-4,2) anos. Nenhum paciente

estava recebendo abatacepte, rituximabe ou tocilizumabe (Tabela 1).

15

R E S U L T A D O S

Tabela 1 – Dados demográficos, duração de doença,

formas de início e terapia atual em pacientes com artrite

idiopática juvenil (AIJ) que receberam a vacina anti-

influenza A H1N1/2009

Variáveis

AIJ

(n=95)

Dados demográficos

Sexo feminino, n (%)

53 (55,8)

Idade atual, anos

14,9 ± 3,2

Duração da doença, anos

7,6 ± 4,6

Forma de início da AIJ

Poliarticular, n (%)

45 (47,4)

Oligoarticular, n (%)

24 (21)

Sistêmica, n (%)

18 (18,9)

Artrite relacionada a entesite, n (%)

8 (8,4)

Tratamento

Prednisona, n (%)

9 (9,5)

Dose de prednisona, mg/dia

5 (2,5 - 20)

Metotrexate, n (%)

47 (49,5)

Dose de metotrexate, mg/sem

25 (5 - 50)

Ciclosporina, n (%)

14 (14,7)

Lelfunomide, n (%)

6 (6,3)

Anti-TNF, n (%)

16 (16,8)

Dados expressos em n (%) e mediana (variação) ou média ±

desvio padrão, TNF – Tumor Necrosis Factor.

4.2 Imunogenicidade da vacina

As taxas de soroproteção e soroconversão, a MGT e o FA na

MGT dos pacientes com AIJ e controles estão apresentados na Tabela 2.

16

R E S U L T A D O S

No início do estudo, as taxas de soroproteção foram comparáveis entre

pacientes e controles (20 vs. 20,9%, p=1,0) (Tabela 2).

Após 21 dias, a taxa de soroconversão foi significantemente menor

nos pacientes versus controles (83,2% IC95% 75,6-90,7% vs. 95,6%,

IC95% 91,4-99,8%, p=0,008). Porém, ambos os grupos apresentaram

respostas adequadas de acordo com as normas da EMEA/FDA, visto que a

soroproteção foi > 70%, a soroconversão > 40% e o FA da MGT > 2,5.

As avaliações dos subtipos de AIJ evidenciaram que apenas os

pacientes com forma poliarticular obtiveram soroconversão

estatisticamente reduzida comparada aos controles (80%, IC95% 68,2-

91,8% vs. 95,6%, IC95% 91,4-99,8%, p=0,0098), enquanto nenhuma

diferença foi evidenciada em pacientes com forma oligoarticular (p=0,157),

sistêmica (p=0,087) e artrite relacionada a entesite (ARE) (p=0,35). Tanto

os doze pacientes com AIJ poliarticular fator reumatóide positivo (p=0,033)

quanto os 33 com fator reumatóide negativo (p=0,022) apresentaram

menores taxas de soroconversão em comparação aos controles saudáveis

(Tabela 2). A freqüência de uso de drogas imunossupressoras foi

significantemente maior em pacientes com AIJ forma poliarticular

comparada à de pacientes com forma oligoarticular (80% vs. 41,7%,

p=0,0027) e semelhante à sistêmica (80% vs 55,6%, p=0,063). Em relação

à influência do tratamento, não foi observada diferença em parâmetros de

imunogenicidade entre pacientes com e sem drogas imunossupressoras,

bem como entre os indivíduos com e sem metotrexato e bloqueadores de

TNF (Tabela 2).

17

R E S U L T A D O S

Tabela 2 – Imunogenicidade da vacina contra influenza A H1N1/2009 em pacientes com artrite

idiopática juvenil (AIJ) e controles saudáveis

Pré vacinação

Pós vacinação

MGT SP,

% MGT SP,

% FA SC,

%

Controles

12,4

20,9

250,8

95,6

20,3

95,6

(n=91)

(9,8 - 15,7)

(12,5 - 29,3)

(197 - 319,3)

(91,4 - 99,8)

(15,6 - 26,3)

(91,4 - 99,8)

AIJ

10,6

20

215,8

88,4

20,4

83,2*

(n=95)

(8,3 - 13,5)

(11,9 - 28,1)

(159,2 - 292,5)

(82 - 94,9)

(15 - 27,6)

(75,6 - 90,7)

Subtipos de

AIJ

Oligoarticular

7,9

12,5

195,8

87,5

24,7

87,5

(n=24)

(5,9 - 10,7)

(0 - 26)

(110,2 - 348,1)

(74 - 101)

(13,6 – 44,7)

(74 – 101)

Poliarticular

11,7

22,2

198,5

88,9

17

80*

(n=45)

(8 – 17,1)

(9,9 – 34,5)

(125,5 – 314)

(79,6 – 98,2)

(10,8 – 26,8)

(68,2 – 91,8)

FR-positivo

22,4

25

285,1

91,7

12,7

75*

(n=12)

(8,4 – 60,2)

(0 – 50,6)

(114,4 – 710,6)

(75,3 – 108)

(5,1 – 31,4)

(49,4 – 100,6)

FR-negativo

9,2

21,2

174

87,9

18,9

81,8*

(n=33)

(6,5 – 13,1)

(7 – 35,4)

(102,3 – 296)

(76,6 – 99,2)

(11,1 – 32,1)

(68,5 – 95,2)

Sistêmico

9,3

16,7

201,6

88,9

21,8

83,3

(n=18)

(5,5 – 15,5)

(0 – 34,4)

(102,4 – 396,7)

(73,9 – 103,8)

(11 – 42,9)

(65,6 – 101)

ARE

20

38

538,2*

87,5

26,9

87,5

(n=8)

(5,8 – 68,5)

(1,6 – 73,4)

(194,3 – 1490,8)

(63 – 112)

(9,4 – 77)

(63 – 112)

Uso de

DMARDs/IS

10,5

16,4

230,6

89,1

21,9

85,5

Sim (n=55)

(7,7 – 14,4)

(6,5 – 26,2)

(154,1 – 345,1)

(80,8 – 97,4)

(14,7 – 32,6)

(76,1 – 94,9)

10,7

25

197

87,5

18,4

Não (n=40)

80*

(7,3 – 15,7)

(11,4 – 38,6)

(123,5 – 314,3)

(77,1 – 97,9)

(11,5 – 29,5)

(67,4 – 92,6)

Uso de MTX

11,1

17

211,7

87,2

19,1

Sim (n=47)

83*

(7,8 – 15,9)

(6,2 – 27,9)

(134,5 – 333,4)

(77,6 – 96,9)

(12,3 – 29,5)

(72,1 – 93,8)

10,1

22,9

219,8

89,6

21,7

Não (n=48)

83,3*

(7,3 – 14,1)

(10,9 – 34,9)

(145,8 – 331,4)

(80,9 – 98,3)

(14,2 – 33,1)

(72,7 – 94)

Uso de Anti-

TNF

11,4

18,8

306,4

100

26,9

93,8

Sim (n=16)

(6,3 – 20,7)

(0 – 38,5)

(158,1 – 593,9)

(13,7 – 52,8)

(81,5 – 106)

10,4

20,3

201

19,2

Não (n=79)

86,1*

81*

(8 – 13,7)

(11,3 – 29,2)

(143,1 – 282,3)

(78,4 – 93,8)

(13,7 – 27)

(72,3 – 89,7)

Os dados estão expressos em % ou valor (intervalo de confiança de 95%), MGT – média geométrica dos

títulos, SP – soroproteção, FA - fator de aumento na MGT após a vacina, SC – soroconversão, FR – fator

reumatóide, ARE – artrite relacionada a entesite, MTX – metotrexate, TNF – Tumor Necrosis Factor,

DMARDs/IS – drogas anti-reumáticas modificadoras de doença/imunossupressores (prednisona, MTX,

leflunomide, ciclosporina, sulfassalazina, agentes anti-TNF e/ou abatacepte), * p <0,05 – comparado ao grupo control.

18

R E S U L T A D O S

4.3 Influência dos parâmetros da doença e tratamento sobre a

resposta vacinal em pacientes com AIJ

A análise dos dados demográficos revelou que o predomínio do sexo

feminino (p=0,412), a média de idade atual (p=0,086) e a duração da

doença (p=0,449) foram comparáveis em pacientes com e sem

soroconversão. As frequências dos subtipos de AIJ foram semelhantes em

ambos os grupos (p>0,05). Além disso, a mediana do número de

articulações ativas, VHS, PCR, EVA do paciente, EVA do médico e CHAQ

foram semelhantes em pacientes soroconvertidos e não soroconvertidos

(p>0,05). Em relação ao tratamento também não foi observada diferença

nas freqüências e doses de cada medicamento em ambos os grupos

(p>0,05) (Tabela 3).

19

R E S U L T A D O S

Tabela 3 – Dados demográficos, subtipos de artrite idiopática juvenil

(AIJ), parâmetros de doença e tratamento de acordo com a

soroconversão em pacientes com AIJ

Com

Sem

soroconversão soroconversão

P

(n=79)

(n=16)

Dados demográficos

Sexo feminino, n (%)

44 (55,7) 11

(68,7)

0,412

Idade atual, anos

14,7 ± 3,2

16,2 ± 2,7

0,086

Duração da doença, anos

7,4 ± 4,5

8,4 ± 5,1

0,449

Subtipos de AIJ

Oligoarticular, n (%)

21 (26,6) 3

(18,8)

0,754

Poliarticular, n (%)

36 (45,6) 9

(56,3)

0,584

Sistêmico, n (%)

14 (17,7) 3

(18,8)

1,0

ARE, n (%)

8 (10,1)

1 (6,3)

1,0

Parâmetros de doença

Número de articulações ativas

0 (0-16)

0 (0-28)

0,441

VHS, mm/1ª hora

18 (1-83)

23 (2-55)

0,842

PCR, mg/dL

1,8 (0,1-137,3) 1,9 (0,2-25,4) 0,505

EVA do paciente, 0-100 mm

10 (0-80)

6 (0-80)

0,669

EVA do médico, 0-100 mm

10 (0-84)

12,5 (0-90)

0,718

CHAQ

0 (0-3)

0,125 (0-2)

0,588

Tratamento

Imunossupressores, n (%)

47 (59,5)

8 (50)

0,582

Dose de prednisona, mg/dia

5 (2,5 – 20)

-

-

MTX dose, mg/semana

25 (7,5-50)

30 (5-50)

0,661

Os dados estão expressos em número (%), mediana (variação) ou

media ± desvio padrão; ARE – artrite relacionada a entesite, VHS –

velocidade de hemossedimentação, PCR – proteína C reativa, EVA –

escala visual analógica, CHAQ - Childhood Health Assessment

Questionnaire, MTX – metotrexate

Além disso, todos os parâmetros da doença e tratamentos foram

semelhantes entre pacientes com AIJ soroprotegidos e não soroprotegidos

20

R E S U L T A D O S

(p>0,05), assim como entre os pacientes com AIJ que atingiram FA na

MGT > e ≤ 2,5 (p>0,05).

4.4 Segurança da doença

O número de articulações ativas [0 (0-28) vs. 0 (0-18), p=0,552)], os

valores de PCR [1,9 (0,1-137,3) vs. 2,7 (0,2-122,8) mg/dL, p=0,073 ] e a

pontuação no CHAQ [0,123 (0-3) vs. 0 (0-3), p=0,058] mantiveram-se

estáveis ao longo do estudo. No entanto, a mediana de VHS [19 (1-83) vs.

15 (0-83) mm/1ª hora, p=0,016], EVA do paciente [10 (0-80) vs 8,5 (0-80),

p=0,001] e EVA do médico [10 (0-90) vs. 6 (0-80), p=0,002] foram

estatisticamente inferiores na avaliação pós-vacinação (Tabela 4).

Tabela 4 - Parâmetros de atividade da doença, VAS do paciente e do

médico e CHAQ em pacientes com artrite idiopática juvenil (AIJ) antes e

após a vacinação

Variáveis

Pré-vacina Pós-vacina P