Influência da síndrome dos ovários policísticos e da obesidade em parâmetros vasculares... por Cristiano Roberto Grimaldi Barcellos - Versão HTML

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Cristiano Roberto Grimaldi Barcellos

Influência da síndrome dos ovários

policísticos e da obesidade em parâmetros

vasculares relacionados ao processo de

aterogênese

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção do título

de Doutor em Ciências

Área de concentração: Endocrinologia

Orientador: Prof. Dr. José Antonio Miguel Marcondes

Co-orientadora: Profa. Dra. Silvia Helena Gelás Lage

São Paulo

2008

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Barcellos, Cristiano Roberto Grimaldi

Influência da síndrome dos ovários policísticos e da obesidade em parâmetros vasculares relacionados ao processo de aterogênese / Cristiano Roberto Grimaldi Barcellos. -- São Paulo, 2008.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Departamento de Clínica Médica.

Área de concentração: Endocrinologia.

Orientador: José Antonio Miguel Marcondes.

Co-orientadora: Silvia Helena Gelás Lage.

Descritores: 1.Síndrome do ovário policístico 2.Obesidade 3.Aterosclerose 4.Endotélio vascular

USP/FM/SBD-227/08

Dedicatória

Dedico esta tese aos meus pais.

Agradecimentos

Ao Prof. Dr. José Antonio Miguel Marcondes, pelos ensinamentos, pela

dedicação, compreensão e disponibilidade na realização desta tese.

À Profa. Dra. Silvia Helena Gelás Lage, pela oportunidade, pela confiança e pelo incentivo.

À Dra. Michelle Patrocínio Rocha, pelo carinho e companheirismo durante todas as etapas deste trabalho.

À Dra. Daniella de Grande Curi, pela amizade e auxílio em todos os

momentos.

À Dra. Sylvia Asaka Yamashita Hayashida, pela inestimável contribuição no desenvolvimento deste projeto.

À Angela Romano, pelo profissionalismo, pela amizade e, principalmente, pela competência na obtenção das imagens vasculares.

À Disciplina de Endocrinologia e à Prof. Dra. Berenice Bilharinho de

Mendonça, pelo apoio e pelo incentivo.

Aos funcionários da Endocrinologia, Rubens, Márcia, Maria Aparecida e

Rosana, pela colaboração e pelo carinho.

A todos os funcionários do ambulatório de Endocrinologia, em especial para Cássia, Irene, Sebastiana e Selma, pelo carinho para comigo e para com as pacientes.

Às funcionárias da secretaria da UTI do InCOR, Mônica e Margareth, pela disposição em ajudar.

Aos funcionários do Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/ LIM-

42, pela realização das dosagens hormonais.

Aos amigos e preceptores do Hospital Professor Edmundo Vasconcelos, por contribuírem para a minha formação e pelo apoio concedido.

À Dra. Vivian Estefan, pela amizade e pelo incentivo.

Aos amigos e professores da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba (PUC/SP), Maria Helena, Magali, Maria

Tereza, Alexandre e João Carlos, pelos primorosos ensinamentos em

endocrinologia e pelo incansável apoio durante a execução deste trabalho.

Ao Dr. Luiz Ferraz de Sampaio Neto, pela amizade, pelas valiosas

sugestões e pelo incentivo durante a realização desta tese.

À Dra. Tatiana Camargo Pereira Abrão, pelo companheirismo e pela ajuda

concedida desde o meu ingresso nesta jornada.

À Dra. Ana Paula Cavalcante Normando, pela constante disposição em

ajudar.

Ao Dr. Gustavo Maciel, pelas idéias concedidas, pelo apoio e pelo incentivo.

Ao Antonio Amarante, pela elaboração do estudo estatístico.

À Maria Beatriz Dias Seiffert de Assis, pela revisão ortográfica e de inglês.

Ao Josué Moreira de Souza, do Serviço de Documentação Científica da

FMUSP, pela formatação desta tese.

A todos os meus familiares, pelo carinho e pelo incentivo.

Ao Luiz Antônio Grimaldi Cyrino, pela inspiração e pelo carinho, que

tornaram esta tese ainda mais especial.

À minha namorada Cristina, por seu sorriso sempre confortante, pelo

inesgotável carinho para comigo e pela compreensão nos momentos de

ausência.

Ao Dr. Jorge Luiz Evangelisti Farah e família, pela amizade e colaboração.

À Maria Luiza Guerra, pelo apoio concedido durante todo o período da pós-graduação e, principalmente, pela amizade.

A todos os que participaram direta ou indiretamente da execução deste

trabalho.

Às pacientes e voluntárias que participaram deste estudo, pelo

desprendimento, pela confiança e pela disponibilidade.

À FAPESP e a CNPQ, pelo apoio financeiro.

Sumário

Lista de Abreviaturas

Lista de Símbolos

Lista de Siglas

Resumo

Summary

1. INTRODUÇÃO............................................................................................1

1.1 Síndrome dos Ovários Policísticos.....................................................2

1.2 SOP e Distúrbios Metabólicos............................................................4

1.2.1 SOP e Obesidade....................................................................4

1.2.2 SOP e Distúrbios do Metabolismo da Glicose .........................5

1.2.3 SOP e Distúrbios do Metabolismo dos Lípides........................6

1.2.4 SOP e Distúrbios da Pressão Arterial......................................6

1.2.5 SOP e Síndrome Metabólica ...................................................7

1.2.6 SOP e Adiponectina ................................................................8

1.3 SOP e Risco Cardiovascular..............................................................9

1.3.1 Andrógenos e Risco Cardiovascular......................................10

1.4 Obesidade e Risco Cardiovascular ..................................................11

1.5 Endotélio ..........................................................................................13

1.5.1 Resistência à Insulina e Função Endotelial ...........................14

1.5.2 Avaliação da Função Endotelial.............................................18

1.5.3 Obesidade e Função Endotelial.............................................19

1.5.4 Função Endotelial na SOP ....................................................20

1.6 Espessura Íntima-Média da Artéria Carótida....................................21

1.6.1 Obesidade e Espessura Íntima-Média da Artéria Carótida....22

1.6.2 Espessura Íntima-Média da Artéria Carótida na SOP............24

1.7 Complacência Arterial ......................................................................25

1.7.1 Obesidade e Complacência Arterial ......................................26

1.7.2 Complacência Arterial na SOP ..............................................27

1.8 Justificativa para o estudo de Parâmetros Vasculares associados

à Aterogênese envolvendo a presença da Síndrome dos Ovários

Policísticos e da Obesidade .............................................................28

2. OBJETIVOS..............................................................................................30

3. MÉTODOS................................................................................................32

3.1 Seleção das Pacientes.....................................................................33

3.2 Protocolo ..........................................................................................35

3.2.1 Procedimentos.......................................................................36

3.3 Métodos ...........................................................................................45

3.3.1 Avaliação Bioquímica e Hormonal (duplicata) .......................45

3.4 Análise Estatística ............................................................................46

4. RESULTADOS..........................................................................................49

4.1 Caracterização dos grupos de acordo com os critérios de

seleção.............................................................................................50

4.1.1 Parâmetros Clínicos, Antropométricos e Ultra-

sonográficos ..........................................................................51

4.1.2 Parâmetros Hormonais e SHBG............................................53

4.1.3 Parâmetros Metabólicos ........................................................55

4.1.4 Parâmetros Vasculares .........................................................57

4.2 Caracterização dos grupos de acordo com os fatores SOP e

Obesidade........................................................................................58

4.2.1 Idade......................................................................................59

4.2.2 Índice de Massa Corpórea.....................................................59

4.2.3 Circunferência Abdominal......................................................59

4.2.4 Pressão Arterial Sistólica.......................................................59

4.2.5 Pressão Arterial Diastólica.....................................................60

4.2.6 Colesterol Total......................................................................60

4.2.7 HDL-colesterol .......................................................................60

4.2.8 LDL-colesterol........................................................................60

4.2.9 Triglicérides ...........................................................................61

4.2.10 Glicose de Jejum ...................................................................61

4.2.11 Hormônio Luteinizante...........................................................61

4.2.12 Hormônio Folículo-estimulante ..............................................62

4.2.13 Testosterona Total.................................................................62

4.2.14 Testosterona Livre .................................................................62

4.2.15 Sulfato de Dehidroepiandrosterona .......................................63

4.2.16 Estradiol.................................................................................63

4.2.17 Globulina Ligadora de Esteróides Sexuais ............................64

4.2.18 Adiponectina..........................................................................64

4.2.19 Insulina de Jejum...................................................................64

4.2.20 Modelo Homeostático de Resistência à Insulina ...................65

4.2.21 Área sob a Curva de Insulina ................................................65

4.2.22 Espessura Íntima-média da Artéria Carótida Comum............65

4.2.23 Complacência da Artéria Carótida Comum ...........................66

4.2.24 Dilatação mediada pelo fluxo na Artéria Braquial ..................66

4.3 Análises de correlações entre os perfis e suas variáveis .................68

4.3.1 Correlações canônicas globais ..............................................68

4.3.2 Coeficientes de correlação de Pearson globais.....................68

4.3.3 Correlações canônicas nas pacientes com Síndrome dos

Ovários Policísticos ...............................................................70

4.3.4 Correlações canônicas nas mulheres controles ....................71

5. DISCUSSÃO.............................................................................................72

6. CONCLUSÕES.........................................................................................83

7. ANEXOS...................................................................................................85

8. REFERÊNCIAS ......................................................................................161

Lista de Abreviaturas

17-OHP

17-hidroxiprogesterona

ACTH

hormônio adrenocorticotrófico

AGL

ácidos graxos livres

ASCi

área sob a curva de insulina

CA

circunferência abdominal

CP-ACC

complacência da artéria carótida comum

CT

colesterol total

Controle-N

grupo controle com índice de massa corpórea normal

Controle-O

grupo controle com obesidade

DAC

doença arterial coronariana

Dd

diâmetro carotídeo na diástole

DHEAS

sulfato de dehidroepiandrosterona

DLP dislipidemia

DM

diabetes mellitus

DMF

dilatação mediada pelo fluxo

DMN

dilatação mediada por nitrato

DP

desvio-padrão

eNOS

óxido nítrico sintase endotelial

E2

estradiol

EIM

espessura íntima-média

EIM-AC

espessura íntima-média da artéria carótida

EIM-ACC

espessura íntima-média da artéria carótida comum

ET-1

endotelina-1

et al.

e outros

FNC-21

forma não clássica de hiperplasia adrenal congênita por

deficiência da 21α-hidroxilase

FSH

hormônio folículo-estimulante

GDP

difosfato de guanosina

GMPc

monofosfato de guanosina cíclico

GnRH

hormônio liberador das gonadotrofinas

GTP

trifosfato de guanosina

HAS

hipertensão arterial sistêmica

HDL-C

HDL-colesterol

HOMA-IR

modelo homeostático de resistência à insulina

HR

hiperemia reativa

ICAM-1

molécula de adesão intercelular

IL-6

interleucina-6

IMC

índice de massa corpórea

IRS-1

substrato do receptor da insulina-1

LDL-C

LDL-colesterol

LH

hormônio luteinizante

Lp(a)

lipoproteína a

MAPK

proteína quinase ativada por mitógeno

MEK

proteína quinase ativada por mitógeno/quinase-quinase

regulada por sinal extracelular

MCP-1

proteína-1 de atração química de monócitos

n

número

NO

óxido nítrico

NS

não significante

p

nível de significância

P

progesterona

PA

pressão arterial

PAD

pressão arterial diastólica

PAI-1

inibidor do ativador do plasminogênio

PAS

pressão arterial sistólica

PDK-1

quinase dependente de fosfoinositol-1

PI3K

fosfatidilinositol 3-quinase

PRL

prolactina

RI

resistência à insulina

SHBG

globulina ligadora de esteróides sexuais

SM

síndrome metabólica

SOP

síndrome dos ovários policísticos

SOP-N

síndrome dos ovários policísticos com índice de massa

corpórea normal

SOP-O

síndrome dos ovários policísticos com obesidade

T4L

tiroxina livre

TG

triglicérides

THBP4

tetra-hidrobiopterina

TL

testosterona livre

TNF-α

fator de necrose tumoral alfa

tPA

ativador do plasminogênio tecidual

TSH

hormônio tireotrófico

TT

testosterona total

TL

testosterona livre

TTOG

teste de tolerância oral à glicose

VCAM-1

molécula de adesão de célula vascular

VLDL-C

VLDL-colesterol

Lista de símbolos

oC

grau Celsius

%

porcentagem

/ por

=

igual a

>

maior que

maior ou igual que

± mais

ou

menos

µg

micrograma

µUI/mL

microunidade internacional por mililitro

ΔD

variação do diâmetro entre sístole e diástole

π

pi

®

marca registrada

cm

centímetro

dL decilitro

g grama

h hora

kg quilograma

kg/m2

quilograma por metro quadrado

L litro

m2 metro

quadrado

mg miligrama

mg/dL miligrama

por

decilitro

mg/m2

miligrama por metro quadrado

MHZ

megahertz

min

minuto

mL

mililitro

mmHg

milímetros de mercúrio

mmol/L

milimol por litro

ms

milissegundos

N

Newton

ng nanograma

ng/dL nanograma

por

decilitro

ng/mL

nanograma por mililitro

nmol/L

nanomol por litro

p

nível de significância

pg/mL

picograma por mililitro

pmol/L

picomol por litro

UI/L

unidade internacional por litro

vs

versus

x

vezes

Lista de Siglas

ADA

American Diabetes Association

AES

Androgen Excess Society

FMUSP

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

IBGE

Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

InCOR

Instituto do Coração

NCEP/ATP II

National Cholesterol Education Program/ Adult Treatment Panel II

NCEP/ATP III National Cholesterol Education Program/ Adult Treatment Panel III NIH

National Institute of Health

WHO

World Health Organization

Resumo

Barcellos CRG. Influência da síndrome dos ovários policísticos e da obesidade em parâmetros vasculares relacionados ao processo de

aterogênese [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2008. 180p.

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) e a obesidade estão associadas ao aumento do risco cardiovascular, mas não está estabelecido se tal

aumento é determinado por estas condições propriamente ditas ou pelos

fatores de risco cardiometabólicos a elas associados. Objetivo: determinar, em mulheres jovens e sem fatores de risco cardiometabólicos, a influência da SOP e da obesidade sobre parâmetros vasculares relacionados ao

processo de aterogênese. Métodos: foram estudadas pacientes com SOP,

subdivididas em portadoras de índice de massa corpórea (IMC) normal e

obesas, as quais foram comparadas a mulheres sem SOP (grupo controle)

pareadas para o IMC. Foram excluídas participantes tabagistas, com

distúrbios do metabolismo da glicose, hipertensão arterial, LDL-C ≥ 160

mg/dL e triglicérides ≥ 250 mg/dL. Foram avaliados parâmetros clínicos, laboratoriais (perfis hormonal e metabólico) e vasculares [espessura íntima-média da artéria carótida comum (EIM-ACC), complacência da artéria

carótida comum (CP-ACC) e função endotelial da artéria braquial (DMF)], os quais foram avaliados de maneira não-invasiva através de imagens ultra-sonográficas de alta-resolução. Para determinar a influência da SOP e da obesidade sobre tais parâmetros, foram formados grupos de acordo com a

presença ou ausência de tais condições: grupo SOP vs grupo Controle, independentemente do IMC; grupo IMC normal vs grupo Obesidade,

independentemente da presença da SOP. Resultados: Foram selecionadas

25 pacientes com SOP, sendo 10 com IMC normal (34,0 ± 3,2 kg/m2) e 15

obesas (22,4 ± 2,1 kg/m2) e 23 mulheres controles (12 com IMC normal e 11

obesas). As médias de testosterona livre das pacientes com SOP foram

significativamente superiores às médias das mulheres controles,

independentemente do IMC. As médias do HOMA-IR e da área sob a curva

de insulina das pacientes obesas com SOP foram significativamente

superiores às observadas nas pacientes com SOP portadoras de IMC

normal e mulheres controles. A média da EIM-ACC das pacientes obesas

com SOP foi significativamente superior à das mulheres controles com IMC

normal (50,0 ± 4,0 vs 47,0 ± 3,0 mm.10-2; p<0,05). As médias da CP-ACC e da DMF foram semelhantes entre pacientes com SOP e mulheres controles,

independentemente do IMC. Para avaliar a influência da SOP e da

obesidade, as comparações foram, respectivamente: grupo SOP (n=25) vs grupo Controle (n=23); grupo IMC normal (n=22) vs grupo Obesidade (n=26). A faixa etária global foi de 26,0 ± 4,7 anos. Tanto a SOP quanto a obesidade influenciaram os parâmetros de resistência insulínica. A média da EIM-ACC foi maior no grupo SOP do que no grupo Controle (49,1 ± 1,0 vs 47,2 ± 1,0 mm.10-2; p<0,05) e semelhante entre os grupos IMC normal e Obesidade (49,1 ± 1,0 vs 47,3 ± 1,0 mm.10-2; NS). Não foi observada influência da SOP ou da obesidade na CP-ACC e na DMF. Os parâmetros

vasculares estudados não se correlacionaram com as outras variáveis

analisadas entre as pacientes com SOP e entre as mulheres controles.

Conclusão: Em mulheres jovens e sem fatores de risco cardiometabólicos, a presença da SOP teve influência no aumento da EIM-ACC. Assim, a EIM-ACC pode ser o marcador inicial do processo de aterogênese nesse grupo

de pacientes.

Descritores: 1. Síndrome do ovário policístico 2. Obesidade 3. Aterosclerose 4. Endotélio vascular

Summary

Barcellos CRG. Influence of polycystic ovary syndrome and obesity on vascular parameters related to the process of atherogenesis [thesis]. Sao Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2008. 180p.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) and obesity are related to the increase in cardiovascular risk, but it is still not known if such risk is due to these conditions themselves or to the cardiometabolic risk factors associated with them. Objective: determine, in young women without cardiometabolic risk factors, the influence of PCOS as well as obesity on vascular parameters related to the process of atherogenesis. Methods: We studied patients with PCOS, subdivided in patients with normal body mass index (BMI) and

obeses, who were compared with women without PCOS (control group)

pairwise matched for BMI. We excluded smoking subjects, subjects with

glucose metabolism disturbances, with arterial hypertension, LDC -L ≥ 160

mg/dl and with triglycerides ≥ 250 mg/dl. We evaluated clinical, laboratory (hormonal and metabolic profiles) and vascular parameters [common

carotidy artery intima-media thickness (CCA-IMT), compliance of commom

carotid artery (CP-CCA) and endothelium function of the braquial artery (FMD)], through a non-invasive method using high resolution ultrasound

imaging. In order to determine the influence of PCOS and obesity on such parameters, groups were formed according to the presence or absence of

such conditions: PCOS group vs Control group, independently of BMI; normal BMI group vs obesity group, independently of PCOS presence.

Results: Twenty-five patients with PCOS were selected, being 10 with normal BMI (34.0 ± 3.2 kg/m²), 15 obeses (22.4 ± 2.1 kg/m²) and 23 control women (12 with normal BMI and 11 obeses). The mean values of free testosterone in PCOS patients were significantly higher than the means in controls,

independently of BMI. The means of HOMA-IR and the area under the insulin curve in obese PCOS patients were significantly higher than the ones

observed in PCOS patients with normal BMI and controls. The means of

CCA-IMT in obese PCOS patients was significantly higher than in controls with normal BMI (50.0 ± 4.0 vs 47.0 ± 3.0 mm.10-2; p<0.05). The means of CP-CCA and FMD were similar between PCOS patients and controls,

independently of BMI. To evaluate the influence of PCOS and obesity, the comparisons were respectively: PCOS group (n=25) vs Control group (n=23); normal BMI group (n=22) vs Obesity group (n=26). Global age range was 26.0 ± 4.7 years. PCOS as well as obesity influenced the insulin resistance parameters. The means of CCA-IMT was higher in PCOS group than in

Control group (49.1 ± 1.0 vs 47.2 ± 1.0 mm.10-2; p<0.05) and similar between normal BMI and Obesity groups (49.1 ± 1.0 vs 47.3 ± 1.0 mm 10-2; NS).

It was not observed any influence of PCOS or obesity in CP-CCA and in

FMD. The vascular parameters studied did not correlate with the other

variables analized between PCOS patients and controls. Conclusions: In

young women without cardiometabolic risk factors, the presence of PCOS

had influence on the increase of CCA-IMT. Thus, CCA-IMT might be the

initial marker of the atherogenic process in this group of patients.

Descriptors: 1. Polycystic ovary syndrome 2. Obesity 3. Atherosclerosis 4.

Endothelium vascular

1. INTRODUÇÃO

Introdução

2

1.1 Síndrome dos Ovários Policísticos

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma das endocrinopatias

mais comuns, afetando 6% a 10% das mulheres em idade reprodutiva1.

A SOP foi descrita inicialmente por Stein e Leventhal (1935), os quais observaram uma associação entre amenorréia, hirsutismo e obesidade com

ovários de aspecto policístico2. A heterogeneidade dos achados histológicos e das características clínicas levou ao estabelecimento do termo “síndrome dos ovários policísticos”.

Em 1990, durante encontro organizado pelo National Institute of

Health (NIH), foi elaborado um consenso para definição do critério diagnóstico da SOP, que se baseou na presença de hiperandrogenismo e/ou hiperandrogenemia e anovulação crônica, com exclusão de causas

secundárias de hiperandrogenismo; dentre elas, a hiperplasia congênita de adrenal por deficiência da 21α-hidroxilase (FNC-21), disfunções tireoidianas, síndrome de Cushing, neoplasias secretoras de andrógenos ou uso de

andrógenos exógenos (Figura 1) 3.

Em 2003, um novo consenso foi elaborado pelas Sociedades

Européia e Americana de Reprodução Humana (Consenso de Rotterdam), o qual caracterizou o diagnóstico da SOP pela presença de dois dos três critérios a seguir: disfunção menstrual, hiperandrogenismo e/ou

Introdução

3

hiperandrogenemia e morfologia ovariana policística à ultra-sonografia, com a exclusão de causas secundárias de hiperandrogenismo (Figura 1) 4.

Em 2006, a Androgen Excess Society (AES) sugeriu um novo

consenso para o diagnóstico da SOP, o qual considerou a presença de

hiperandrogenismo e/ou hiperandrogenemia característica obrigatória,

acompanhada da presença de anovulação crônica e/ou ovários policísticos, com exclusão de causas secundárias de excesso de andrógenos (Figura 1) 5.

A SOP, independentemente do consenso utilizado, permanece como uma

síndrome, na qual a presença de um único critério não é suficiente para o diagnóstico.

National Institute

Consenso de

Androgen excess

of Health (NIH)

Rotterdam

Society (AES)

Presença dos 2 critérios:

Presença de 2

Presença dos 2 critérios:

dos 3 critérios:

Anovulação crônica

Anovulação crônica

Hiperandrogenismo e/ou

+

+

hiperandrogenemia

Hiperandrogenismo e/ou

Hiperandrogenismo e/ou

+

hiperandrogenemia

hiperandrogenemia

Anovulação crônica e/ou

+

ovários policísticos

Ovários policísticos

Excl

usão de outras causas

Exclusão de outras causas

Exclusão de outras causas

de hiperandrogenismo

de hiperandrogenismo

de hiperandrogenismo

Figura 1. Representação dos consensos para o diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos

Introdução

4

1.2 SOP e Distúrbios Metabólicos

A associação de alterações metabólicas em mulheres

hiperandrogênicas é conhecida há muito tempo. Em 1921, Joseph Achard e

Emile Thiers descreveram a presença de diabetes mellitus (DM) em mulheres com hiperandrogenismo e denominaram o quadro como diabète

des femmes à barbe ou “diabetes da mulher barbada”6. Em 1947, foi descrita em mulheres hiperandrogênicas com DM, a presença de acanthosis

nigricans, uma manifestação clínica de resistência à insulina (RI)7. Em 1980, Burghen et al.8, em estudo controlado, sugeriram a presença de RI em

pacientes com SOP, no qual as portadoras da síndrome apresentaram maior resposta de insulina após sobrecarga de glicose quando comparadas ao

grupo controle8.

A prevalência de RI na SOP é de aproximadamente 50%1 e decorre,

pelo menos em parte, de defeitos de sinalização insulínica no ambiente

intracelular9. Assim, a RI pode estar presente nas pacientes com a síndrome independentemente do índice de massa corpórea (IMC)10. Apesar disso, há evidências de que a obesidade amplifica essa RI 9,10,11.

1.2.1 SOP e Obesidade

A prevalência de obesidade na SOP varia de 16% a 80%, de acordo

com a população estudada9. No ambulatório de hirsutismo do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), a prevalência de obesidade na SOP foi de 34,1%. Quando foram incluídas na Introdução

5

casuística portadoras de sobrepeso, ou seja, pacientes com IMC igual ou superior a 25 kg/m2, tal prevalência aumentou para 65,9%12. Esta prevalência é maior do que a observada na população geral do sexo feminino em nosso meio. Segundo dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) sobre o período de 2002 a 2003, a prevalência de obesidade em mulheres da população geral com idades superiores a 20 anos foi de 13,1% no Brasil e de 13,9% na área urbana da região sudeste13. Outro estudo, publicado em 2005, demonstrou prevalência de obesidade de 15,1% em mulheres de 15 a 59

anos na cidade de São Paulo14.

1.2.2 SOP e Distúrbios do Metabolismo da Glicose

A prevalência de distúrbios do metabolismo da glicose (intolerância à

glicose e DM tipo 2) na SOP é maior do que a observada na população geral para a mesma faixa etária. Nos Estados Unidos, as prevalências desses

distúrbios em pacientes com SOP foram de 31,1% para intolerância à

glicose e 1,5% para DM tipo 215; enquanto na Tailândia, foram de 20,3% e 9,5%, respectivamente16. No ambulatório de hirsutismo do Hospital das

Clínicas da FMUSP, observamos prevalência de 27,0% para intolerância à

glicose e 4,8% para DM tipo 212. Estes dados estão baseados nos valores de glicemia obtidos aos 120 minutos no teste de tolerância oral à glicose (TTOG), de acordo com os critérios da World Health Organization (WHO)17.

Por outro lado, na população geral brasileira, as prevalências de intolerância à glicose e DM tipo 2 em indivíduos com idades entre 30 e 39 anos foram de 5,9% e 2,7%, respectivamente18.

Introdução

6

Um fato observado nos estudos que avaliaram a freqüência de

intolerância à glicose e DM tipo 2 é a maior prevalência desses distúrbios em pacientes com IMC mais elevado12,15,16. Em nosso estudo, a exemplo do

observado por Legro et al. e Weerakiet et al., a prevalência para tais

distúrbios aumentou de acordo com o IMC, tendo sido de 25,0% nas

pacientes de IMC normal, 28,8% nas portadoras de sobrepeso e 41,1% nas

obesas12.

1.2.3 SOP e Distúrbios do Metabolismo dos Lípides

Em relação ao metabolismo dos lípides na SOP, a prevalência de

anormalidades varia de 70% a 75% 19,20. Já foram descritas diversas formas de dislipidemia (DLP) na SOP, como elevação das LDL-colesterol (LDL-C)19

e triglicérides21,22 assim como redução das HDL-colesterol (HDL-C), sendo esta última a alteração mais comumente encontrada20,22. O excesso de peso também influiu na prevalência de DLP. No ambulatório de hirsutismo do

Hospital das Clínicas da FMUSP, a prevalência da DLP foi de 75%,

aumentando de acordo com o IMC (40%, 70% e 91% para as pacientes com

IMC normal, com sobrepeso e com obesidade, respectivamente)20.

1.2.4 SOP e Distúrbios da Pressão Arterial

Os níveis de pressão arterial (PA) apresentam o mesmo

comportamento observado para o metabolismo da glicose e dos lípides,

sendo também mais elevados em pacientes com maior IMC. No ambulatório

Introdução

7

de hirsutismo do Hospital das Clínicas da FMUSP, observou-se que os

níveis de pressão arterial sistólica (PAS) foram significativamente maiores em pacientes com IMC acima de 25 kg/m2, enquanto que os de pressão

arterial diastólica (PAD), acima de 30 kg/m2. Nesta casuística, os níveis pressóricos se correlacionaram positivamente com o IMC e a prevalência

global de hipertensão arterial sistêmica (HAS) (PAS ≥ 140 mmHg e/ou PAD

≥ 90 mmHg) observada nesta casuística foi de 20,3%23. Esta prevalência foi superior à observada na população geral para faixa etária semelhante,

conforme observado por Mion et al.24, que demonstraram 8,0% indivíduos

hipertensos dentre a população de funcionários do Hospital das Clínicas de São Paulo com menos de 30 anos.

1.2.5 SOP e Síndrome Metabólica

A prevalência de síndrome metabólica (SM) nas portadoras da SOP

é de 37% em adolescentes25 e varia de 33,4% a 46,0% em pacientes

adultas na população americana26,27,28. Estes números são superiores

quando comparados aos de mulheres sem a síndrome, conforme estudo

realizado nos Estados Unidos, no qual as prevalências de SM em mulheres da população geral foram de 5,9% e 14,6% para a terceira e quarta

décadas de vida, respectivamente27,29. Entretanto, uma exceção é a

prevalência de SM em pacientes com SOP na República Checa, a qual não

foi diferente da observada na população geral (1,6% vs 0%)30. Nesta

casuística, foram estudadas predominantemente pacientes com SOP e

Introdução

8

IMC normal30, enquanto nas demais casuísticas, houve uma predominância

quase que absoluta de pacientes obesas.

Esses dados são compatíveis com a prevalência da SM em nosso

meio. Um trabalho realizado em pacientes com SOP no estado do Rio

Grande do Sul31 demonstrou uma prevalência de 27,9% de SM, de acordo

com o critério do National Cholesterol Education Program / Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III) 32. Na cidade de São Paulo, de uma amostra de 73

pacientes com SOP, foi observada prevalência geral de SM em 38,4%33.

Considerando a prevalência da SM de acordo com o IMC, 23,8% das

pacientes portadoras de sobrepeso, 62,9% das pacientes obesas grau 2 e

85,5% das obesas grau 3 apresentaram a SM33. Neste trabalho foi

considerada a glicemia aos 120 minutos do TTOG ao invés da glicemia

de jejum, não tendo sido encontrada SM em nenhuma paciente com

IMC normal33.

1.2.6 SOP e Adiponectina

A adiponectina é uma proteína produzida pelo tecido adiposo que

apresenta efeitos antiinflamatório, antiaterogênico e sensibilizador da ação insulínica34. Encontra-se diminuída em indivíduos com RI, DM tipo 2, assim como em portadores de doença arterial coronariana (DAC)35. Um estudo

realizado com mulheres nas diferentes faixas de IMC e sem fatores de risco cardiovascular demonstrou maior área de gordura visceral e menores

concentrações de adiponectina entre as obesas, as quais apresentaram

maior espessura íntima-média da artéria carótida (EIM-AC)36. Os autores Introdução

9

atribuíram esta alteração vascular aos menores níveis de adiponectina

observada nesse grupo de pacientes36. A adiponectina parece proteger a

parede vascular contra a aterosclerose, pois há evidências de que ela

diminui o espessamento da camada íntima vascular e reduz as

concentrações do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), podendo inclusive suprimir suas ações inflamatórias. Além disso, melhora a função endotelial, uma vez que inibe a proliferação das células endoteliais e induz à produção de óxido nítrico (NO)35.

Nas portadoras da SOP, há relatos de que os níveis de adiponectina

são menores quando comparados a mulheres normais pareadas para o IMC,

refletindo assim associação entre a presença da síndrome e menores

concentrações desse hormônio37. Além disso, Orio Jr. et al.38 demonstraram menores níveis de adiponectina em pacientes com SOP obesas quando

comparadas a pacientes com IMC normal.

1.3 SOP e Risco Cardiovascular

Existem evidências de que a SOP representa um fator de risco para

doenças cardiovasculares.

Dahlgren et al.39, em estudo retrospectivo publicado em 1992,

demonstraram que mulheres ooforectomizadas, cujos ovários foram

diagnosticados como policísticos sob o ponto de vista anatomopatológico, apresentavam maior prevalência de HAS e DM, com um aumento do risco Introdução

10

relativo para infarto agudo do miocárdio da ordem de sete vezes.

Birsdall et al.40, em 1997, demonstraram associação entre a morfologia

ovariana policística à ultra-sonografia e a extensão de DAC em uma

população de mulheres não selecionadas, submetidas a cateterismo

cardíaco. Mais recentemente, Lakhani et al.41 verificaram que pacientes com SOP apresentam disfunção endotelial da microcirculação em relação a

mulheres normais, enquanto Orio Jr. et al.42 encontraram um efeito deletério sobre o sistema cardiovascular de pacientes adultas jovens com a síndrome, caracterizado por aumento de massa do ventrículo esquerdo.

Apesar destas evidências, estudos prospectivos não demonstraram

maior prevalência de doença cardiovascular em pacientes portadoras da

SOP, apesar de um aumento significativo de HAS, DM, DLP e doença

cerebrovascular não fatal43,44,45. Alguns vícios de seleção importantes devem ser considerados, como critérios diagnósticos utilizados e faixa etária das pacientes estudadas.

1.3.1 Andrógenos e Risco Cardiovascular

A relação entre andrógenos e risco cardiovascular é controversa. Os

estudos são conflitantes em demonstrar se eles conferem piora ou proteção ao sistema cardiovascular. Paradisi et al.46 observaram associação positiva entre andrógenos e disfunção endotelial em pacientes jovens portadoras da SOP, enquanto Phillips et al.47 e Rexrode et al.48, estudando mulheres na pós-menopausa, demonstraram associação entre andrógenos e doenças

cardiovasculares. Em contrapartida, há evidências de que níveis mais

Introdução

11

elevados de andrógenos protegem o sistema cardiovascular. Dagre et al.49

sugeriram que maiores concentrações de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) podem proteger o sistema cardiovascular de pacientes com a SOP

por atenuar os efeitos dos fatores de risco cardiometabólicos associados à síndrome. Já foi demonstrado que a hiperandrogenemia se associa a uma

menor EIM-AC em pacientes jovens portadoras de SOP50 e mulheres na

pós-menopausa51,52,53. Além disso, há relatos da presença de DAC

confirmada por cateterismo cardíaco em mulheres com menores níveis

androgênicos, tanto na pré54 quanto na pós-menopausa55.

1.4 Obesidade e Risco Cardiovascular

A obesidade é definida pela presença de IMC igual ou superior a 30

kg/m2 56 e se associa a doenças metabólicas, sendo considerada um

importante fator de risco para DAC e doenças cerebrovasculares36,57.

Entretanto, há evidências de que anormalidades na distribuição da gordura corporal têm papel mais influente na gênese de doenças endocrinológicas e cardiovasculares do que o grau de obesidade propriamente dito58. De fato, sabe-se que o acúmulo excessivo de gordura no compartimento visceral é

considerado fator de risco independente para doenças metabólicas e se

associa ao processo de aterogênese59. A medida da circunferência

abdominal (CA) foi incluída no National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel II (NCEP ATP II, 1993) como critério diagnóstico para SM e Introdução

12

marcador de adiposidade visceral60. Em 2005, o consenso para definição de SM da International Diabetes Federation 61 determinou a CA como pré-

requisito para o diagnóstico de SM e definiu valores iguais ou superiores a 80 cm como limite de normalidade.

Os adipócitos localizados no compartimento visceral estão mais