Memória prospectiva após ressecção mesial temporal por Carla Cristina Adda - Versão HTML

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Carla Cristina Adda

Memória prospectiva após ressecção mesial temporal

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção do

título de Doutor em Ciências

Programa: Neurologia

Orientador: Dr. Luiz Henrique Martins Castro

São Paulo

2013

Carla Cristina Adda

Memória prospectiva após ressecção mesial temporal

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção do

título de Doutor em Ciências

Programa: Neurologia

Orientador: Dr. Luiz Henrique Martins Castro

São Paulo

2013

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Adda, Carla Cristina

Memória prospectiva após ressecção mesial temporal / Carla Cristina Adda.--

São Paulo, 2013.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Programa de Neurologia.

Orientador: Luiz Henrique Martins Castro.

Descritores: 1.Memória prospectiva 2.Memória episódica 3.Epilepsia do lobo

temporal 4.Neuropsicologia 5.Ressecção mesial temporal

USP/FM/DBD-261/13

AGRADECIMENTOS

Ao Dr. Luiz Henrique Martins Castro, pelo apoio e sugestões constantes, em todas

as etapas deste trabalho. Nove anos passaram entre o inicio do meu mestrado e

conclusão do doutorado, e sua participação foi muito importante neste período da

minha vida profissional.

Às Dras Carmen Lisa Jorge e Rosa Maria Figueiredo Valério, pelo encaminhamento

de pacientes.

À Ana Paula Preturlon dos Santos, Amanda Porto Destro, Mariana Barros Andrade,

Natalie H.C.Banaskiwitz e Ana Flavia M. Carletti, pelo auxílio nas atividades de

assistência e pesquisa.

Aos pacientes e voluntários que participaram da pesquisa, pela aprendizagem

proporcionada.

À minha família e amigos, pelo apoio constante.

Ao final de mais um ciclo. E que venham os novos...

Normalização adotada

Esta dissertação está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento

desta publicação:

Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors

(Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e

Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias.

Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F.

Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3ª

ed. São Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação; 2011.

Abreviatura dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in

Index Medicus.

SUMÁRIO

Resumo

Summary

1 INTRODUÇÃO

1

1.1 Memória Prospectiva

1

1.2 Mecanismos envolvidos na Memória Prospectiva

3

1.3 Epilepsia associada à esclerose hipocampal e Memória Prospectiva

7

1.4 Funções cognitivas e reavaliação neuropsicológica pós-operatória

14

1.4.1. Atenção e funções executivas

15

1.4.2 Memória Episódica

19

1.4.3 Reavaliação neuropsicológica e efeito de aprendizagem

22

2 OBJETIVOS

25

2 Objetivo geral

25

2.2 Objetivos específicos

25

3 MÉTODOS

27

3.1 Seleção dos sujeitos da pesquisa

27

3.2 Termo de consentimento livre e esclarecido

29

3.3 Procedimentos

30

3.3.1 Avaliação de Memória Prospectiva

30

3.3.2 Avaliação neuropsicológica das demais funções e escalas

33

3.3.3 Análise dos resultados

35

3.3.4 Análise estatística

38

4 RESULTADOS

40

4.1 Dados da avaliação neuropsicológica pré-operatória: Memória

Prospectiva, questionários de memória e outras funções

43

4.2 Diferença de desempenho entre as avaliações neuropsicológicas

52

4.2.1 Teste de Memória Prospectiva: diferença de desempenho entre

avaliações

54

4.2.2 Diferença de desempenho entre as avaliações neuropsicológicas:

demais instrumentos

58

5 DISCUSSÃO

78

5.1 Memória Prospectiva e Epilepsia – efeitos pré e pós-operatórios

78

5.2 Memória Prospectiva e Episódica (Retrospectiva) Pós-operatória:

Correlato anátomo-funcional

82

5.3 Memória Prospectiva Pós-operatória: relação com queixas de memória

84

5.4 Memória Prospectiva pós-operatória: Relação com atenção, funções

executivas, drogas antiepilépticas, ansiedade e depressão

85

5.5 Desenho do estudo: Pontos fortes e limitações

88

6 CONCLUSÔES

93

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

95

Apêndices

Resumo

Adda CC. Memória prospectiva após ressecção mesial temporal [tese]. São Paulo:

Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2013.

Introdução: A memória prospectiva (MP) refere-se a um conjunto de habilidades cognitivas

que permitem lembrar-se de uma intenção a desempenhar no futuro, no momento

adequado. Essa função é pouco avaliada em baterias neuropsicológicas que avaliam

pessoas com epilepsia. Objetivo: Estudamos o impacto da cirurgia para epilepsia sobre a

MP, componente prospectivo, em pessoas submetidas a lobectomia temporal unilateral

para controle de epilepsia refratária ao tratamento clínico. Métodos: Comparamos o

desempenho de MP em pessoas com epilepsia associada à esclerose mesial temporal à

esquerda (EMTE) ou direita (EMTD) com dois grupos controles. Um grupo foi composto por

indivíduos sem epilepsia (controles normais), e o outro por pessoas com epilepsia

secundária à EMT, submetidos a avaliação e reavaliação neuropsicológica, sem intervenção

cirúrgica (grupo clínico para controle teste/reteste). Resultados: Avaliamos 42 indivíduos

sem epilepsia, 20 do grupo clínico (controle teste/reteste) e 39 do grupo cirúrgico (pré e pós-

operatório). Comparamos o desempenho entre grupos e também a variação de

desempenho individual, pelo índice de mudança confiável. Os grupos não diferiram em

idade, escolaridade e quociente de inteligência. Na avaliação inicial, observou-se

rebaixamento no desempenho em MP nos grupos clínico e cirúrgico (p<0,01) (efeito lesão),

sem diferença entre os grupos EMTE ou EMTD (efeito lateralidade). Para o grupo cirúrgico,

observamos acentuada (p<0,01) redução de crises e leve, porém significativa, redução de

carga de drogas antiepilépticas pós-operatória. Observamos estabilidade em reteste de MP,

declínio de memória verbal para o grupo EMTE e estabilidade de memória verbal e visual

para o grupo EMTD. Conclusão: Embora exista um sistema de evocação compartilhado

entre a MP e a memória episódica, a ressecção de estruturas temporais mesiais acometidas

patologicamente não provoca declínio adicional em MP, mesmo quando se observou

declínio de memória verbal no grupo EMTE. O comportamento dissociado de declínio de

memória verbal para o grupo EMTE e preservação de MP após cirurgia de epilepsia sugere

diferentes papeis das estruturas temporais mesiais nestes sistemas de memória. O papel do

acometimento de estruturas extratemporais e de estruturas temporais não mesiais na MP

em pacientes com EMT deverá ser melhor elucidado em estudos futuros.

Descritores: memória prospectiva, memória episódica, epilepsia do lobo temporal,

neuropsicologia, ressecção mesial temporal.

Summary

Adda CC. Prospective memory after mesial temporal resection. [thesis]. São Paulo:

Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2013.

Introduction: Prospective memory (PM) refers to a set of cognitive abilities that alow recal of

a previous intention to perform in the future, in the appropriate setting. This function is not

usual y evaluated in neuropsychological batteries used to evaluate people with epilepsy.

Objective: We evaluated the impact of epilepsy surgery on the prospective component of

PM, in people undergoing unilateral temporal lobectomy to treat medical y refractory

epilepsy. Methods: We compared performance in PM in people with left or right mesial

temporal sclerosis (MTS) in the pre and postoperative periods with that of two control groups.

One group was composed of people without epilepsy (normal controls), and another group

was composed of people with epilepsy associated with mesial temporal sclerosis that

underwent neuropsychological testing and retesting without undergoing surgery (clinical

test/retest control group). Results: We studied 42 people without epilepsy, 20 clinical controls

(test/retest group), and 39 patients that underwent epilepsy surgery (pre and postoperative

testing). We compared groups performances and changes in individual performances with

the reliable change index. Groups did not differ in age, education, and intel igence quotient.

We found decreased preoperative PM performance for the clinical and surgical groups

(p<0.01) (lesion effect), without a difference between right and left groups (laterality effect).

Postoperatively, there was a significant (p<0.01) decrease in number of seizures, a smal , but

significant reduction in antiepileptic drug load, stable prospective memory, verbal and visual

memory for right mesial temporal sclerosis, and decreased verbal memory in the left mesial

temporal sclerosis group. Conclusion: In spite of a shared evocation system for episodic and

prospective memory, resection of pathological y involved mesial temporal structures does not

impact on prospective memory performance, even in the setting verbal memory decline in

the left MTS group.The finding of dissociated verbal memory decline and PM stability after

epilepsy surgery suggests a different role of mesial temporal lobe structures in these memory

systems. The role of extratemporal and nonmesial temporal lobe structures in prospective

memory in MTS patients should be evaluated in future studies.

Descriptors: prospective memory, episodic memory, temporal lobe epilepsy,

neuropsychology, mesial temporal resection.

1 INTRODUÇÃO

1.1 Memória Prospectiva

Memória Prospectiva (MP) é a capacidade de lembrar-se de uma

intenção a desempenhar em certo momento futuro, em resposta a dicas de

evocação - baseadas em tempo ou eventos - que desencadeiam a ação no

momento adequado (Graf; Uttl, 2001).

É uma função bastante utilizada no cotidiano, requisitada tanto em

tarefas de curto prazo, como lembrar-se de cuidar de uma panela no fogo,

quanto em tarefas de longo prazo (episódicas), como dar um recado a um

amigo em um próximo encontro, ou ainda, em tarefas rotineiras, como ingerir

diariamente um remédio (Graf; Uttl, 2001).

A execução bem sucedida das intenções envolve dois componentes

de memória: o prospectivo (lembrar no momento certo, ou em resposta ao

sinal correto, que devemos fazer algo), associado a funções executivas e o

componente retrospectivo (lembrar o que devemos fazer), associado à

memória retrospectiva (Burgess; Shallice, 1997).

A recordação de intenções em atividades de curto prazo está

relacionada ao componente prospectivo da MP, anatomicamente associado

a estruturas frontais, especialmente a área 10 de Brodmann. O componente

2

retrospectivo está relacionado às estruturas temporais mesiais e límbicas

(Burgess et al., 2001; Burgess et al., 2003).

A evocação de eventos passados ou a imaginação dos futuros

(prospecção), em experimentos com ressonância magnética funcional,

mostram ativação de uma rede de memória episódica comum, límbico

hipocampal, e de redes executivas específicas para a construção de eventos

futuros, que inclui a área 10 de Brodmann (Poppenk et al., 2010).

A rede episódica comum para a consolidação e evocação da MP

inclui o lobo temporal e o hipocampo, no hemisfério cerebral direito

(Poppenk et al., 2010), como também para reconhecimento de eventos

passados (Viard et al., 2011).

A MP relaciona-se à capacidade de reconhecer sinais ou eventos-

alvo (ou ainda, dicas), e é requisitada para se iniciarem as operações de

evocação do plano. Desta forma, ao planejar-se, pela manhã, a compra de

certos produtos no supermercado, no caminho do trabalho para casa, no

final da tarde, a MP é requisitada para reconhecer o supermercado como

relevante para o plano, mesmo quando a atenção está focada em outra

atividade, como dirigir ou falar ao telefone.

Se o plano é recordado na presença de sinais apropriados, a

memória retrospectiva ocupa-se da evocação dos itens da lista de compras

(Graf; Uttl, 2001).

3

Tarefas de MP exigem interrupção de atividades que estão sendo

executadas (por exemplo, dirigir) para a execução da nova atividade (parar

para fazer compras). Estas ações são mediadas pelo sistema atencional

supervisor, que controla e prioriza ações que competem entre si (Shallice,

1988). Tarefas que envolvem interrupção de outras atividades têm maiores

demandas dos processos de auto-iniciação e podem ser mais susceptíveis

às disfunções executivas (Cockburn, 1995; Kliegel et al., 2008; Bisiachi et

al., 2009).

Quanto às dicas ou sinais para a recordação da intenção,

distinguem-se tarefas baseadas em tempo ou em eventos. Os marcadores

(dicas) de tempo ou evento são ativados quando as intenções são criadas.

O número e a força dos marcadores serão determinados pelo grau de

planejamento envolvido nos estágios iniciais da aquisição da intenção

(Burgess; Shallice, 1997).

1.2 Mecanismos envolvidos na Memória Prospectiva

A evidência do uso de recursos cognitivos para atividades de MP,

baseadas em eventos não é unânime. A divisão da atenção, entre a

atividade em execução e a monitoração por eventos-alvo, leva a piora no

desempenho em atividades em andamento, ao realizar uma atividade MP

(Cohen et al., 2001).

4

Enquanto alguns estudos mostraram que atenção dividida pode piorar

o desempenho em MP (McDaniel et al., 1998), outros estrudos não

observam pior desempenho em MP por manipulação na demanda atencional

(Stone et al., 2001).

O sistema central executivo parece ser responsável pelo

processamento de estímulos em estágios iniciais da recordação e realização

de intenção. A intenção deve ser mantida na memória operacional, a tarefa

em execução precisa ser interrompida e o comportamento pretendido deve

ser executado (Cockburn, 1995; Smith, 2003).

Atividades de curto prazo mantêm-se ativas na memória operacional

e dominam a consciência, relacionando-se a processos de vigilância e

monitoração. Entretanto, ao planejar pela manhã fazer compras no final da

tarde, no caminho do trabalho para casa, envolve-se um tipo diferente de

experiência. Esse plano não se mantém igualmente ativo e dominante na

memória operacional, está fora da consciência durante a maior parte do

intervalo de retenção entre a idealização do plano e sua execução. O

intervalo de retenção é preenchido com outras atividades e a dica relevante

para a tarefa prospectiva surge incidentalmente como parte natural destas

outras atividades (Graf; Uttl, 2001).

São descritas teorias para a recordação da MP nas tarefas baseadas

em eventos:

5

- Memória explícita involuntária: As intenções aumentam a prontidão

perceptiva preparando implicitamente o processamento de informações

relacionadas a elas, mesmo na ausência de evocação consciente da

intenção (Goschke e Kuhl, 1996). Influências não conscientes sobre o

processamento tardio de informações sugerem o papel de sistemas de

memória implícita na MP (Goschke e Kuhl, 1996). Assim, a MP poderia ser

definida como uma memória explícita involuntária, onde as dicas levariam à

evocação explícita, porém não intencional de um episódio (Brandimonte e

Passolunghi, 1994).

- Modelo da monitoração: A evocação ocorre por ação do sistema

atencional executivo de monitoração do meio ambiente para os eventos-

alvo, como o Sistema Atencional Supervisor. Quando um evento alvo é

encontrado, o sistema atencional executivo interrompe a atividade em

execução e, se as condições forem apropriadas, inicia o processo

necessário para executar a ação pretendida. Assim, tarefas MP realizadas

em concorrência com outras atividades diminuem a velocidade destas

últimas (Smith, 2003).

- Modelo da evocação espontânea: Sistema de aviso e busca. Seu

foco principal é a MP, com ênfase na associação entre a ação pretendida e

o evento alvo, especificado durante a formação da intenção. O evento alvo

não apenas é percebido, mas cria uma resposta interna, como um

sentimento de familiaridade, que instiga a busca na memória pelo significado

6

do evento. Esta teoria propõe que as pessoas não monitoram o ambiente

em busca de estímulos-alvo e a lembrança ocorre quando a presença do

evento-alvo inicia os processos de evocação. O termo espontâneo reflete a

ideia de que a evocação possa ocorrer sem a busca executiva, o que não

implica em que os sujeitos não pensem, ocasionalmente, na tarefa

prospectiva, durante o tempo de retardo (Van Den Berg, 2004).

Um exemplo da teoria de evocação espontânea é a teoria

associativo-reflexiva, similar ao sistema hipocampal (Moscovitch, 1992), a

qual propõe a formação de associação entre a dica alvo e a ação

pretendida, durante o planejamento. Mais tarde, frente ao evento alvo, um

sistema associativo automático entrega a ação pretendida à consciência

(McDaniel e Einstein, 2000; McDaniel et al, 2004; Einstein et al, 2005).

Tem se observado associação entre MP e construção mental de

eventos futuros, pois a formação da MP envolve a imaginação de um gatilho

para a intenção, que ocorre quando esse gatilho é encontrado

posteriormente (Poppenk et al, 2010).

- Teoria dos múltiplos processos: Tanto a monitoração quanto a

evocação espontânea podem desencadear a recordação prospectiva, pois,

dada a grande quantidade de demandas relacionadas a esta função, é

adaptativo que se disponha de um sistema flexível de recordação. O tipo de

tarefa de MP, as tarefas em andamento e características individuais

7

influenciam o modo de recordação. Considera-se que a monitoração sobre o

alvo para a recordação da intenção é uma atividade limitada e difícil de

manter por períodos longos de retardo, o que pode indicar o papel da teoria

dos múltiplos processos nas atividades cotidianas (Einstein; McDaniel, 1996;

McDaniel; Einstein, 2000; McGann et al., 2002; Einstein et al., 2005; Kliegel

et al., 2007).

Quanto às tarefas baseadas em tempo, a evocação relaciona-se à

capacidade de estimar e monitorar ativamente o tempo (Henry et al., 2004).

Nos intervalos de tempo que excedem a capacidade da memória imediata e

operacional há envolvimento da memória de longo prazo (Mimura et al.,

2000; Anderson; Schmitter-Edgecombe, 2011).

1.3 Epilepsia associada à esclerose hipocampal e Memória Prospectiva

A epilepsia do lobo temporal representa até 40% dos casos de

epilepsia em adultos. A epilepsia temporal secundária à esclerose do

hipocampo (EMT) é uma constelação eletroclínica com características

clínicas, eletrográficas, de neuroimagem e anatomopatológicas bem

definidas. Corresponde a aproximadamente 60% dos casos de epilepsia do

lobo temporal (Engel; Pedley, 2008).

8

Pessoas com EMT frequentemente apresentam um evento

precipitante inicial, mais comumente uma crise epiléptica febril complicada

(duração maior que 30 minutos ou crises febris focais) antes dos dois anos

de idade. Além da crise febril, outros insultos cerebrais precoces como

meningite, meningoencefalite ou traumatismo craniano grave podem agir

como evento precipitante inicial (Engel; Pedley, 2008).

Em seguida ao evento ocorre período sem crises e, após alguns anos

observa-se o aparecimento de crises epilépticas focais com fenômenos

psíquicos, autonômicos ou motores, mais comumente automatismos orais e

manuais, com ou sem perda de consciência. Crises tônico-clônico

generalizadas ocorrem infrequentemente nesta constelação eletroclínica

(Engel; Pedley, 2008).

Na EMT observa-se perda neuronal em setores específicos do

hipocampo – CA1, CA3 e hilo do giro denteado, com preservação relativa

dos neurônios de CA2. Pode haver perda neuronal na amígdala, úncus e

giro parahipocampal (Engel; Pedley, 2008).

Adicionalmente à lesão hipocampal, estudos de neuroimagem

estrutural-volumétrica e tratografia têm observado lesões em outras regiões

encefálicas, como tálamo, córtex e tratos de substância branca (Bell et al,

2011)

9

A epilepsia secundária à EMT interfere na maturação cerebral e

desenvolvimento da cognição. Associa-se a transtornos cognitivos desde

fases iniciais da vida, como a infância e adolescência (Helmstaedter; Elger,

2009; Kaaden; Helmstaedter, 2009).

São descritas alterações em testes que avaliam o quociente de

inteligência, assim como a memória episódica, funcionamento atencional e

executivo, linguagem e humor (Helmstaedter et al, 2003; Engel; Pedley,

2008).

Devido à localização da lesão em estruturas cerebrais relevantes para

a memória, problemas de memória episódica representam a principal co-

morbidade cognitiva da EMT (Helmstaedter; Elger, 2009).

A alteração da integridade morfológica das estruturas do lobo

temporal, ou mesmo as descargas, clínicas ou subclínicas, podem ser

determinantes no desenvolvimento desses transtornos.

A lesão unilateral, associada ao envolvimento eletrencefalográfico

contralateral (discordância), traz impacto negativo adicional em testes de

memória. Observou-se impacto em funções cognitivas nos pacientes com

EMT, com envolvimento eletrográfico contralateral à EMT (Pinto, 2013).

O efeito das drogas antiepilépticas pode também causar alterações

sobre o funcionamento cognitivo (Alessio et al., 2006; Fliessbach et al, 2011;

McDonald et al, 2011; Witt; Helmstaedter, 2013).

10

Queixas mnésicas também podem associar-se a depressão,

transtornos de nomeação ou de planejamento. Outra possibilidade é que a

natureza das falhas mnésicas nem sempre seja detectada nas baterias

tradicionalmente utilizadas (Baños et al., 2004; Butler; Zeman, 2008; Silva,

2011; McAndrews; Cohn, 2012).

Este fato sugere a necessidade da ampliação da avaliação para além

da dicotomia entre memória verbal / não verbal (Baxendale; Thompson,

2005 Bell; Giovagnolli, 2007; McAndrews; Cohn, 2012), como o estudo da

MP.

A MP em pessoas com epilepsia é alvo de apenas três estudos até o

momento.

Um estudo realizado em pessoas com epilepsia mioclônica juvenil

(Wandschneider et al, 2010) relaciona-se à disfunção frontal observada

nesta forma de epilepsia, que contribui para o desempenho rebaixado em

MP.

Neste estudo, o desempenho durante a tarefa de MP mostra

correlação com alteração do planejamento e flexibilidade mental, cruciais na

formação e execução da intenção.

O segundo estudo discute o desempenho prospectivo da MP, em

pessoas com epilepsia associada à esclerose hipocampal (EMT), em

atividades de longo prazo, no período pré operatório (Adda, 2007; Adda et

al, 2008). Observa-se relação entre a esclerose hipocampal e o

11

comprometimento no desempenho em MP, com efeito de lateralidade da

lesão. Pessoas com EMTE obtiveram comprometimento mais acentuado de

MP que pessoas com EMTD e controles saudáveis.

Ao contrário de estudos que avaliaram aspectos de curto prazo na

MP, os achados deste estudo apontaram para a participação das estruturas

mesiais temporais no componente prospectivo, em tarefas de longo prazo.

O desempenho no teste de MP, nos pacientes com EMTE,

correlacionou-se com o desempenho em testes de evocação tardia de

material verbal e com a autopercepção de desempenho de memória, o que

pode sugerir substrato neurobiológico comum para as funções avaliadas por

esses instrumentos.

O terceiro estudo (Vasques, 2012), que utiliza o mesmo teste do

estudo anterior (Adda, 2007; Adda et al., 2008), analisa a interferência da

lesão, lateralidade e localização do foco epileptogênico no desempenho da

MP, em 27 pessoas com epilepsia frontal. Deste grupo, 16 pessoas

apresentam lesão em região frontal e 11 não apresentam lesão. Um grupo

de 16 adultos sem epilepsia constitui o grupo controle.

Observa-se associação entre a epilepsia frontal e pior desempenho

em MP, quando comparados a pessoas sem epilepsia. O grupo de pacientes

com lesão e o grupo sem lesão apresenta desempenho semelhante em MP,

sem diferença entre lateralidade (direita ou esquerda) do foco

epileptogênico. As alterações são mais acentuadas no grupo com foco

bilateral, confirmando que o envolvimento do lobo frontal na memória parece

12

ser mediado por redes bilaterais. Isto permite que a função seja mantida

mesmo quando as lesões são circunscritas a um hemisfério.

A bateria de MP utilizada neste terceiro estudo é composta por

atividades de longo prazo, com tempos de retardo que ultrapassam a

capacidade da memória operacional. Esta bateria mostrou-se útil na

avaliação de pacientes com epilepsia do lobo frontal.

A autora discute o fato que os processos de memória operacional e

de MP não se baseiam no mesmo sistema, embora a MP possa exigir

muitos recursos da memória operacional.

Neste estudo, observou-se correlação entre MP, atenção e memória

visual tardia, sugerindo que a relação entre memória visual e MP não

decorra de alteração da memória, mas do papel dos lobos frontais sobre a

representação mental de alternativas. A autora refere que capacidade

visuoespacial preservada prediz melhor capacidade de representação

mental, necessária para a MP (Vasques, 2012).

Estes estudos avaliam pessoas com epilepsia, mas não abordam o

impacto cirúrgico da ressecção mesial temporal sobre a MP.

Estima-se que até 90% dos pacientes com EMT apresentem

refratariedade ao tratamento clínico com drogas antiepilépticas (Engel;

Pedley, 2008). O tratamento cirúrgico, que habitualmente envolve ressecção

das estruturas mesiais temporais (amígdala, porções anteriores do

hipocampo, giro parahipocampal), e porção variável do neocórtex temporal,

13

propicia controle de crises em cerca de 80% dos casos (Engel; Pedley,

2008).

Com o controle das crises no pós-operatório, a recuperação funcional

parece seguir uma hierarquia. Inicia-se com funções relacionadas a áreas

mais distantes do local da ressecção, como funções relacionadas a

estruturas frontais e subcorticais (melhora da atenção e funções executivas),

seguida de funções desempenhadas por áreas próximas ao local de

ressecção, isto é, a memória (Helmstaedter; Kockelmann, 2006).

O declínio de memória episódica, especialmente em pacientes com

lesão esquerda, é reconhecido em decorrência da cirurgia de epilepsia

(Helmstaedter; Kockelmann, 2006; Fliessbach et al, 2011). A despeito do

risco de declínio em memória episódica, há possibilidade de melhora do

funcionamento executivo.

Os dois sistemas funcionais, o executivo e a memória episódica,

atuam no planejamento e recordação das intenções na MP.

Mudanças nestes dois sistemas, decorrentes da ressecção de

estruturas mesiais temporais, são relatadas na literatura (Bonelli et al, 2010).

Entretanto, não há estudos específicos sobre possíveis mudanças na MP

em pacientes submetidos à ressecção de estruturas temporais mesiais para

tratamento de epilepsia de difícil controle.

14

As baterias de avaliação neuropsicológica utilizadas para avaliar

pessoas com epilepsia não incluem o estudo da memória prospectiva, tanto

pela tradicional busca de correlação das funções cognitivas com o sítio

lesional, como pela relativa novidade do conceito da MP.

A partir dos resultados do estudo anterior (Adda, 2007; Adda et al,

2008), que relacionou a EMT e alteração no componente prospectivo da MP,

em atividades de longo prazo, sugerimos a necessidade de avaliar o impacto

da cirurgia para epilepsia sobre a memória prospectiva.

1.4 Funções cognitivas e reavaliação neuropsicológica pós-

operatória

Melhora da atenção e funções executivas, além do declínio de

memória episódica, especialmente em pacientes com lesão temporal

esquerda, são observadas após cirurgia para controle da epilepsia

(Fliessbach et al, 2011).

A reavaliação neuropsicológica pós-operatória, e a comparação com

os resultados obtidos no período pré-operatório, são úteis para avaliar o

impacto da ressecção de estruturas cerebrais sobre os diversos domínios

cognitivos.

15

1.4.1. Atenção e funções executivas

Funções executivas referem-se a um conjunto de funções complexas,

frequentemente associadas a regiões frontais-subcorticais, como iniciação,

planejamento, levantamento de hipóteses, flexibilidade do pensamento,

tomada

de

decisões,

autoconsciência,

julgamento,

utilização

de

retroalimentação (“feedback”) e memória operacional, responsável pela

manipulação mental de uma quantidade limitada de informações em curto

período de tempo (Lezak 2004; Strauss et al., 2006).

Disfunções em atenção sustentada, memória operacional e

flexibilidade mental são descritas em pacientes com esclerose hipocampal,

principalmente em esclerose de hipocampo direita (Giovagnoli, 2001;

McDonald et al., 2005; Alessio et al., 2006), porém não há unanimidade

nestes achados. Pacientes com esclerose de hipocampo à esquerda não

operados, podem apresentar comprometimento no desenvolvimento de

estratégias e na inibição de comportamentos, quando avaliados por testes

de geração de palavras, atenção alternada e inibição de estímulos

distraidores (Alessio et al., 2006).

Alterações em funções executivas em pacientes com epilepsia

secundária à esclerose hipocampal podem resultar da propagação de crises

para o lobo frontal ou substância branca, causando hipometabolismo nessas

regiões (Martin et al., 2000; McDonald et al., 2005). Além da lesão, o efeito

16

colateral das drogas antiepilépticas (DAE) e a frequência de crises, podem

impactar negativamente o funcionamento cognitivo (Hessen et al., 2006; Kim

et al, 2007; Michael et al., 2007).

Se as estruturas mesiais do lobo temporal são fundamentais para o

funcionamento executivo, então alterações pré-operatórias poderiam ser

agravadas pela cirurgia. Caso a atividade epileptogênica, e sua propagação

para regiões frontais, causassem a disfunção executiva, a remoção da zona

epileptogênica primária poderia resultar em melhora de função com a

resolução das crises. Entretanto, não é unânime a observação de diferença

no desempenho, entre os períodos pré e pós-operatório, nestes pacientes

(Streton; Thompson, 2012).

Pessoas

com

lesão

esquerda

ou

direita

apresentam

comprometimento na extensão de informações recordadas (“span”

atencional). O grupo com lesão esquerda teve mais erros na tarefa de

extensão verbal que na tarefa visual-espacial, comparado a controles e a

pacientes com lesão à direita (Streton; Thompson, 2012).

O funcionamento executivo, avaliado pelo teste de Wisconsin e das

Trilhas, mostrou-se estável no período pós-operatório, concomitantemente a

melhora em fluência verbal (Streton; Thompson, 2012). Os resultados não

diferenciaram pacientes livres de crises no período pós-operatório, daqueles

com crises persistentes. Os resultados não indicam papel das

17

anormalidades estruturais do lobo temporal ou da propagação de crises nas

habilidades executivas avaliadas (Streton; Thompson, 2012).

Diferentemente de estudos que não observam mudanças nesse

período, quando comparado ao período pré-operatório, outros estudos

observam que indivíduos com EMT, e que obtiveram maiores escores pré-

operatórios no teste de Wisconsin, deterioraram mais do que aqueles com

escores pré-operatórios mais reduzidos (Kim et al, 2007).

Outros estudos observaram melhora significativa em testes de função

executiva, atenção e velocidade psicomotora em pessoas com epilepsia do

lobo temporal esquerda ou direita (Shin et al., 2009).

Observa-se

comprometimento

no

funcionamento

executivo,

aprendizagem e memória em decorrência do uso de longo prazo de

politerapia com DAEs, que afetam funções cognitivas por supressão da

excitabilidade neuronal ou aumento na neurotransmissão inibitória. Os

principais efeitos neuropsicológicos das DAE envolvem atenção e vigilância,

velocidade psicomotora e de processamento de informações, além da

memória (Park; Kwon, 2008).

Os efeitos sobre a cognição são mais intensos para as DAEs de

primeira geração (como o fenobarbital) que para a condição sem DAE oiu

com o uso de DAEs mais recentes (como a lamotrigina e o oxcarbazepina).

O topiramato, uma DAE de nova geração, associa-se a maior risco de

18

disfunção cognitiva, independentemente do grupo de comparação (Park;

Snow, 2008).

A redução de drogas no período pós-operatório nem sempre se

correlaciona a melhora no funcionamento executivo. A melhora pode dever-

se eliminação do "ruído neural", originado no lobo temporal e propagado

para lobos frontais (Kim et al, 2007).

Alterações da atenção e funcionamento executivo também podem

relacionar-se a transtornos do humor, como a depressão. Comorbidades

psiquiátricas são frequentemente observadas em epilepsia, especialmente

em epilepsia do lobo temporal. Os distúrbios de humor, especificamente a

depressão, ansiedade e psicose, são mais frequentemente observados em

pacientes com epilepsia que em indivíduos sadios (Kandratavicius et al,

2007).

A fisiopatogênese dos transtornos mentais em epilepsia envolve a

doença de base do sistema nervoso central. Estudos de imagem funcional

indicam hipoperfusão frontal em pacientes epilépticos com depressão, e

também hiperperfusão temporal esquerda (Kandratavicius et al; 2007).

19

1.4.2 Memória Episódica

Define-se memória episódica como a capacidade de adquirir e

recuperar novas informações, relacionadas ao tempo e espaço (Squire;

Kandel, 2003; Helmstaedter; Elger, 2009).

A formação hipocampal (hipocampo, giro denteado, subículo e pré-

subículo), o córtex parahipocampal e áreas conectadas ao hipocampo

(amígdala, córtex entorrinal, córtex perirrinal, giro do cíngulo, área pré-frontal

e córtex de associação parietal) são essenciais para a consolidação e

evocação da memória declarativa, sem constituir o local onde as

informações são estocadas. O hipocampo é um depósito temporário das

novas informações e facilitador essencial da transferência destas

informações para áreas do córtex cerebral, onde se dá o armazenamento

permanente (Squire; Kandel, 2003).

Os processos envolvidos na memória foram extensamente estudados

pela observação de pacientes submetidos a cirurgias ressectivas para

controle de crises epilépticas refratárias ao tratamento medicamentoso. A

partir disso originou-se o modelo de funcionamento de memória específico

para material, verbal e não verbal, que pressupõe a lateralização de função

hemisférica para estes tipos de informações.

20

O comprometimento de memória após lobectomia temporal pode

ocorrer tanto nas fases de codificação, que envolvem processos de curto

prazo e memória operacional, quanto nas fases de recordação livre e por

reconhecimento, que envolvem a consolidação e recuperação de

informações (Fliessbach et al, 2011).

O grau de perda cognitiva pós-operatória associa-se à capacidade

funcional prévia do tecido ressecado e à reserva funcional contralateral.

Quanto maior a capacidade funcional de memória antes da cirurgia, mais

grave poderá ser o declínio. Menor idade por ocasião da cirurgia e sucesso

no controle das crises podem resultar em impacto positivo sobre a memória

após a cirurgia (Helmstaedter; Kockelmann, 2006).

Os dados sobre alterações de memória após lobectomia temporal

anterior unilateral mostram diferentes resultados, com descrições tanto de

piora quanto de melhora pós-operatória, apesar de se observar consistência

para o declínio de memória verbal em pessoas com esclerose hipocampal à

esquerda. Até um terço dos pacientes podem sofrer declínio de memória

após ressecção anterior do lobo temporal para controle da epilepsia; 10 a

20% dos pacientes apresentam melhora pós-operatória (Bell et al, 2011).

Em pacientes com lobectomia temporal direita pode ocorrer melhora

em memória verbal, quando comparados a pacientes submetidos a

21

lobectomia temporal esquerda. em relação a memória visual, os resultados

são variáveis (Baxendale; Thompson, 2005; Baxendale et al, 2008; Alpherts

et al, 2008; Tanriverdi et al, 2010 ; Bell et al, 2011).

A ausência de crises no pós-operatório nem sempre resulta em

melhor desempenho em testes de memória de longo prazo. Após a cirurgia,

pacientes com lesão temporal não mesial e EMT podem apresentar declínio

contínuo da memória verbal por até um ou dois anos (Gleissner et al, 2004).

Observa-se maior grau de declínio para pacientes com EMT, principalmente

à esquerda (Alpherts et al, 2008).

A avaliação seis anos após a cirurgia sugere que os preditores de

desempenho pós-operatório, em memória verbal, são o lado da lesão,

desempenho pré-operatório em testes de memória e a idade no inicio das

crises (Alpherts et al, 2008). Menor duração da doença e capacidade

cognitiva para desenvolver estratégias compensatórias associam-se a

melhora no desempenho de memória, no período pós-operatório (Baxendale

et al, 2008).

Em estudo com 105 pacientes, a avaliação neuropsicológica dois

anos após a cirurgia mostrou estabilidade ou melhora no desempenho da

memória de longo prazo, em relação à linha de base, na maioria dos

pacientes. Pacientes com lesão à direita obtiveram melhores resultados,

enquanto o grupo com lesão à esquerda não apresentou piora no

desempenho. Este estudo é limitado pela inclusão de diferentes etiologias

22

da epilepsia temporal, como EMT (52%), cavernomas e displasias

(Grammaldo et al, 2009)

.

1.4.3 Reavaliação neuropsicológica e efeito de aprendizagem

Reavaliações são procedimentos relativamente comuns na prática

neuropsicológica, usadas para obter dados sobre mudanças em uma

condição. Podem ser realizadas, por exemplo, para avaliar a progressão de

declínios cognitivos (como nas demências), para avaliar a recuperação após

um insulto, ou ainda para avaliar o impacto de uma intervenção, como a

lobectomia temporal ou a reabilitação cognitiva (Duff, 2012).

A reavaliação neuropsicológica pode ser influenciada pela

aprendizagem da tarefa. O aumento na pontuação decorre da exposição

prévia ao material, relacionado tanto à memória declarativa (lembrar os itens

do teste) quanto à memória de procedimentos (lembrar-se de como fazer o

teste) (Duff, 2012).

Alguns testes neuropsicológicos oferecem formas alternativas de

reavaliação, utilizando estímulos similares. Contudo, o efeito de

aprendizagem ocorre mesmo com uso de formas alternativas de estímulos

para um mesmo instrumento, em função de apresentarem o mesmo formato

do teste (Duff, 2012).

23

Assim, melhor pontuação nos testes não representaria melhora

cognitiva, e estabilidade no desempenho em retestagem poderia refletir

decréscimo da função. Para auxiliar essa interpretação, foram desenvolvidos

métodos de análise da diferença de desempenho.

Pesquisas têm mostrado que o efeito de prática não é uniforme nas

diferentes medidas neuropsicológicas. Por exemplo, testes como

Vocabulário e Compreensão, das escalas Wechsler de inteligência, mostram

efeito mínimo de aprendizagem. Já o subteste Completar Figuras apresenta

maior efeito reteste (Duff, 2012).

Menores efeitos de prática ocorrem em testes baseados nas

capacidades cristalizadas, em que as respostas são conhecidas ou

previamente aprendidas (por exemplo, em contextos escolares). Os maiores

efeitos de prática parecem ocorrer em testes “novos” (respostas que não

tenham sido encontradas anteriormente) e baseados em habilidades fluidas,

em que as respostas podem ser adquiridas no ambiente (Duff, 2012).

A aprendizagem pode ocorrer mesmo se o intervalo de reteste é

maior que 6 meses, mas não há dados empíricos suficientes para

desenvolver orientações sobre intervalos mínimos (ou máximos) de reteste

(Duff, 2012).

A literatura é escassa a respeito de avaliações cognitivas seriais e

quanto ao fornecimento de dados sobre efeito de aprendizagem.

24

Índices de mudança confiável, como o “Reliable Change Índex (RCI),

são utilizados para o estabelecimento de mudança “normal” e mudança

“real”, ajustado para controle dos efeitos de aprendizagem (RCIPE) (Duff,

2012).

O calculo da mudança “normal” e “real” auxilia a análise do

desempenho individual, com base nas mudanças que ocorrem no grupo

controle, não exposto a intervenção, submetido a reavaliação. O RCIPE

utiliza o escore de discrepância simples (Avaliação 2 – Avaliação 1) e a

média dos efeitos da prática do grupo controle (Duff, 2012).

O método de análise de mudança confiável tem sido utilizado em

vários estudos, que envolvem avaliação e reavaliação de pessoas com

epilepsia (Martin et al, 2002; Martin et al, 2006), para analisar o impacto da

cirurgia de epilepsia ou do uso de drogas antiepilépticas sobre a cognição,

comparando os períodos pré e pós intervenção .

A utilização do RCIPE é recomendada, portanto, para avaliação do real

impacto da cirurgia de epilepsia sobre a MP.

25

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

Avaliar a MP no período pós-operatório tardio de pessoas submetidas

a lobectomia temporal unilateral para controle de crises epilépticas

refratárias ao tratamento clínico.

2.2 Objetivos específicos

1- Comparar o desempenho de MP pré-operatório de pessoas com

epilepsia secundária à esclerose de hipocampo à esquerda (EMTE) ou à

direita (EMTD), com o desempenho de MP de indivíduos sem epilepsia

(controles normais).

Hipótese: indivíduos com epilepsia têm rebaixamento em MP, quando

comparados aos controles normais, com pior desempenho no grupo EMTE.

2- Comparar o desempenho de MP pré e pós cirúrgico de pessoas

submetidas a ressecção de estruturas temporais mesiais, em tarefas que

envolvem o componente prospectivo da MP.

Hipótese: Não se observa declínio no componente prospectivo da MP

em pacientes submetidos à ressecção de estruturas temporais mesiais para

tratamento de epilepsia refratária ao tratamento clínico.

26

3- Verificar a influência da lateralidade da ressecção de estruturas

temporais mesiais (direita ou esquerda), em tarefas que envolvem o

componente prospectivo da MP.

Hipótese: Não se observa piora no desempenho em MP, componente

prospectivo, mantendo-se o efeito de lateralidade observado na condição

pré-operatória (pessoas com EMTE obtiveram pior desempenho em MP). O

grupo EMTD poderá apresentar estabilidade ou melhora em MP.

27

3 MÉTODOS

3.1 Seleção dos sujeitos da pesquisa

Selecionados três grupos. O grupo de estudo, denominado cirúrgico,

e dois grupos controles, o grupo sem epilepsia e o grupo clínico. O grupo

sem epilepsia auxilia a comparação do desempenho na avaliação inicial. O

grupo clínico, composto por pessoas com epilepsia, sem a condição

cirúrgica, possibilita a comparação da condição de reavaliação teste/reteste,

e a análise de possíveis efeitos de aprendizagem, pela repetição de

avaliações neuropsicológicas.

A- Grupo Cirúrgico:

Pessoas submetidas à ressecção de estruturas mesiais temporais

para controle de crises epilépticas refratárias ao tratamento medicamentoso,

atendidos no Programa de Cirurgia de Epilepsia da Divisão de Clínica

Neurológica do HC-FMUSP.

B- Grupos controle:

1- Sem epilepsia: Indivíduos saudáveis, selecionados entre

acompanhantes de pacientes do Ambulatório de Neurologia do ICHC –

FMUSP ou funcionários da instituição, semelhantes ao grupo de pacientes

em idade, sexo e escolaridade, preenchendo os mesmos critérios de

inclusão e exclusão dos pacientes do estudo. Os acompanhantes dos

28

pacientes e outros indivíduos que compuseram o grupo controle foram

convidados a participar do estudo pela neuropsicóloga pesquisadora.

2- Grupo clínico: Pessoas com epilepsia secundária à esclerose

mesial unilateral, diagnosticada por exame clínico, eletrencefalograma e

ressonância magnética. Estas pessoas teriam indicação de ressecção

mesial temporal para controle de crises e realizaram a avaliação e a

reavaliação neuropsicológica, sem a intervenção cirúrgica, mas optaram por

não submeter-se à cirurgia no momento da pesquisa.

Os pacientes e controles com epilepsia (grupos cirúrgico e clínico,

respectivamente) foram encaminhados pelos médicos do Ambulatório de

Epilepsia do Instituto Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de

Medicina da Universidade de São Paulo para a pesquisadora executante,

neste mesmo ambulatório, selecionados conforme os critérios de inclusão e

exclusão listados a seguir.

Critérios de inclusão:

- Ter sido submetido a avaliação neuropsicológica específica para o estudo

da MP em período pré-operatório;

- Intervalo de pelo menos seis meses entre a avaliação e reavaliação

neuropsicológica.

- Idade entre 18 e 55 anos;

- Escolaridade igual ou superior à 8a série do ensino fundamental;

29

- Quociente de Inteligência > 70

- Dominância manual à direita.

Critérios de exclusão:

- Doenças clínicas que acometam o Sistema Nervoso Central ou cujo

tratamento possa interferir nas habilidades cognitivas;

- Abuso atual ou pregresso de álcool ou drogas ilícitas;

- Psicose ou outro quadro psiquiátrico ativo, que interfira na avaliação

neuropsicológica;

Na data da avaliação e reavaliação foram anotadas as informações

sobre medicações/doses e número de crises no período pré ou pós-

operatório (para o grupo de estudo) ou para a avaliação e reavaliação (para

o grupo controle não operado), nos três meses que antecederam a avaliação

neuropsicológica.

Caso tivessem ocorrido crises nas 24 horas que antecedem a

avaliação, esta seria reagendada.

3.2 Termo de consentimento livre e esclarecido

Todos os indivíduos assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido, aprovado pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de

Pesquisa (CAPPESQ) da Diretoria Clínica do Hospital das Clínicas da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (no 0234/09)

30

3.3 Procedimentos

3.3.1 Avaliação de Memória Prospectiva

O teste de MP aplicado nesta pesquisa foi desenvolvido em estudo

anterior (Adda, 2007; Adda et al, 2008).

As tarefas visam o estudo do componente prospectivo da MP,

baseiam-se em tempo ou evento, conforme a instrução para recordação, e

contemplam períodos distintos de evocação (5, 10, 15, 30, 45, 105 minutos e

7 dias, após o início da sessão), com diferentes fatores de influência no

desempenho.

A fim de diminuir a influência do componente retrospectivo no teste e

estudar com mais ênfase o componente prospectivo da MP, imediatamente

após cada instrução o examinador colocou um bilhete ao lado do sujeito,

onde constava sucintamente o conteúdo da tarefa a ser executada (Ex:

“pagar a conta de luz”).

O componente prospectivo deveria ser recordado espontaneamente, no

momento apropriado. Caso o sujeito não recordasse as tarefas prospectivas

espontaneamente, foram fornecidos no máximo dois lembretes para ajudar a

recordação. O primeiro lembrete foi considerado um pequeno facilitador para

a evocação, já o segundo lembrete foi considerado como um grande

facilitador.

31

As tarefas baseadas em eventos tiveram lembretes também baseados

em eventos.

Nas tarefas baseadas em tempo, os lembretes número um também

foram relacionados com tempo, como olhar com insistência para o relógio.

Entretanto, considerou-se que os lembretes relacionados com tempo têm

características mistas entre tempo e evento, pois quando o aplicador olha o

relógio, remete-se a uma relação com tempo, que não descarta a influência

de um evento (a ação do aplicador) (Quadro 1).

32

Quadro 1: Conteúdo das tarefas de MP, lembretes e fatores que influenciam

o desempenho

Tarefa

Conteúdo

Baseada

Intervalo

Lembrete 1

Lembrete 2

Fatores que

influenciam

em

de

o

retenção

desempenho

(minutos)

1

Dar ao

evento

105

Tocar um

Examinador

Duração do

examinador um

alarme

mexe na

intervalo de

objeto pessoal

gaveta onde o

retenção

e pedi-lo na

objeto foi

ocasião

colocado

apropriada

2

Avisar que

tempo

30

Olhar o

Colocar conta

Duração do

deve pagar

relógio com

de luz à mesa intervalo de

uma conta de

ênfase

retenção e

luz

estimativa de

tempo

3

Perguntar as

evento

5

Trocar a

Tocar um

Duração do

horas

caneta em

alarme

intervalo de

uso

retenção

4 e 5

Pedir um copo

tempo

10 (tarefa

(tarefa 4 e 5)

(tarefa 4)

Estimativa de

de água

4)

Olhar com

Colocar copo à

tempo e

45 (tarefa

ênfase o

mesa.

sobrecarga

5)

relógio

(tarefa 5)

atencional,

Colocar garrafa

gerada pelo

à mesa.

comando

único para

duas tarefas

6

Avisar que o

evento

15

Perguntar o

Cartela de

Familiaridade

remédio vai

nome do

remédios à

de conteúdo

acabar

médico.

mesa.

7

Trazer

evento

7 dias

Perguntar

Perguntar se

Duração do

preenchido o

sobre o que

tem alguma

intervalo de

questionário de