Padrões de funcionamento cerebral em voluntários saudáveis antes e após o uso de antidepressivo:... por Jorge Renner Cardoso de Almeida - Versão HTML

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JORGE RENNER CARDOSO DE ALMEIDA

“Padrões de funcionamento cerebral em voluntários

saudáveis antes e após o uso de antidepressivo:

estudo de ressonância magnética funcional durante

indução emocional através de estimulação visual”

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção

do título de Doutor em Ciências

Área de concentração: Psiquiatria

Orientador: Prof. Dr. Geraldo Busatto Filho

São Paulo - 2009

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Almeida, Jorge Renner Cardoso de

Padrões de funcionamento cerebral em voluntários saudáveis antes e após o uso de antidepressivo : estudo de ressonância magnética funcional durante indução emocional através de estimulação visual / Jorge Renner Cardoso de Almeida. -- São Paulo, 2009.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Departamento de Psiquiatria.

Área de concentração: Psiquiatria.

Orientador: Geraldo Busatto Filho.

Descritores: 1.Imagem por ressonância magnética funcional 2.Emoções

manifestas 3.Clomipramina 4.Humanos 5.Gânglios da base 6.Sistema límbico USP/FM/SBD-153/09

iii

Dedicatória

_____________________________________________________________

Per Teresa,

tu mi ispiri a vivere e ad essere

iv

Agradecimentos

_____________________________________________________________

Ao Prof. Dr. Geraldo Busatto Filho, por saber apertar quando preciso e relaxar quando necessário. Pela oportunidade de trabalhar no LIM-21 que coordena com exímio. Pela orientação, amizade, pelas valiosas discussões, ensinamentos e pelos conselhos substanciais durante toda a elaboração

deste trabalho. Por ensinar o que poucos mestres ensinam, o pensar crítico.

A Sra. Eliza Fukushima, pela ajuda com documentações, essencial para

administrar os diversos obstáculos burocráticos.

A Profa.Dra.Tânia Corrêa de Toledo Ferraz Alves, por dividir dados de seu trabalho que iniciaram meu aprendizado em neuroimagem. Seus conselhos

guardo e uso até o presente momento.

Aos colegas do LIM-23 por realizar toda parte relacionada ao ensaio clínico.

Em especial ao Prof.Dr.Valentim Gentil, Profa.Dra.Clarice Gorenstein,

Profa.Dra.Monica Zilberman, Dr.Elaine Henna, Profa.Dra.Daniela Lobo. Sem vocês não teria conseguido. Não esqueço dos “almoços de quarta”.

Ao Prof.Dr.Edson Amaro pela valiosa orientação na aplicação e

desenvolvimento do protocolo de ressonância magnética funcional.

Ao Prof.Dr.Hermano Tavares por permitir o uso do paradigma que

desenvolveu durante sua livre docência.

Aos companheiros do protocolo “Sol da Meia Noite”. Angela Barreiros e

Antonio Cesário Cruz, sem vocês não teria adquirido dados. Em especial ao Dr.Carlos Toledo Cerqueira, colega, amigo e parceiro na coleta de dados.

Não esqueço dos jantares da equipe após os exames.

Aos colegas e amigos do LIM-21 que fazem o ambiente de trabalho

estimulante. Em especial ao Prof.Dr.Fabio Duran por me iniciar no SPM e sempre ajudar quando precisei.

Aos professores do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina do ABC pela sólida formação em psiquiatria recebida. Em especial aos

Prof.Dr.Arthur Guerra e Profa.Dra.Cintia Azevedo Marques Périco pela

apresentação ao orientador.

Aos Prof.Dr.Rodrigo Bressan, Prof.Dr.Hermano Tavares e Prof.Dr.Beny

Lafer pelas questões e críticas levantadas durante o exame de qualificação.

A Profa.Dra.Mary Phillips pela essencial orientação na análise e

interpretação dos dados. Aos colegas de Pittsburgh, pelo apoio e

v

cooperação. Aos amigos Alberto Sardinha, Luciana Barbosa, Daniel e

Priscila Prevedello por ajudar a “tocar a bola para frente”.

Aos amigos e colegas da Liga da Gastro que sempre apoiaram e

incentivaram minhas escolhas.

Aos meus avós Hilda ( in memorian) e Eugênio ( in memorian) por mostrar que para andar basta levantar e por ensinar muito mais do que jogar cartas.

Aos meus avós Cilú e Plinio por mostrar que uma situação sempre tem um lado positivo e por ensinar a paciência necessária para perseverar.

A minha mãe Helena pelo amor incondicional. Ao meu pai Marcos pela

liberdade de escolher meu caminho e por sempre apoiar minhas decisões.

A Sonia por estar sempre sorrindo, mesmo nas situações mais complexas.

As minhas irmãs Cassia e Estela, sei que sempre posso contar com vocês.

A irmã Adriana e ao irmão Andre pelo apoio nas horas difíceis.

A minha família e a todos meus amigos que sempre me apoiaram desde o

início.

A Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo por ter fornecido toda a infra-estrutura para que o trabalho pudesse ser desenvolvido.

A todos aqueles que diretamente ou indiretamente contribuíram para a

realização deste trabalho.

E principalmente, aos voluntários que generosamente ofereceram o seu

precioso tempo e participaram neste trabalho, o meu muito obrigado.

vi

“O ótimo é inimigo do bom”

Voltaire (1694-1778)

vii

Esta tese está de acordo com as seguintes normal, em vigor no momento

desta publicação:

Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e

monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A.

L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos

Cardoso, Valéria Vilhena. 2ª ed. São Paulo: Serviço de Biblioteca e

Documentação; 2005.

Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus.

viii

Sumário

Lista de figuras ..............................................................................................xi

Lista de tabelas ............................................................................................xii

Lista de abreviaturas e siglas ...................................................................... xiii

Resumo .......................................................................................................xvi

Summary .....................................................................................................xix

1. INTRODUÇÃO .......................................................................................... 1

1.1. Princípios básicos das técnicas de neuroimagem funcional................... 2

1.2. Estudos de neuroimagem funcional durante estimulação emocional em

voluntários saudáveis.................................................................................... 5

1.3. Modelo contemporâneo de processamento emocional em voluntários

saudáveis .................................................................................................... 10

1.4. Neuroimagem funcional e estimulação emocional: o emprego de

estímulos visuais do Sistema Internacional de Figuras Afetivas ................. 13

1.5. Estudos de neuroimagem funcional avaliando mudanças de atividade

cerebral em resposta à ação dos antidepressivos na vigência de Transtorno

Depressivo Maior ........................................................................................ 18

1.6. Estudos de neuroimagem durante o uso de antidepressivos em

voluntários saudáveis: uma área pouco explorada. .................................... 22

1.7. Efeito extraterapêutico dos antidepressivos ......................................... 24

2. OBJETIVOS ............................................................................................ 27

2.1. Objetivos gerais.................................................................................... 27

2.2. Objetivos específicos............................................................................ 28

3. HIPÓTESES............................................................................................ 30

4. MÉTODOS .............................................................................................. 31

4.1. Seleção de indivíduos .......................................................................... 31

4.1.1. Aspectos éticos ................................................................................. 31

4.1.2. Recrutamento dos voluntários e pré-seleção .................................... 32

4.1.3. Critérios de Inclusão.......................................................................... 33

4.1.4. Critérios de Exclusão......................................................................... 33

4.2. Avaliação da resposta clínica ao tratamento com clomipramina. ......... 35

4.3. Ensaio farmacológico ........................................................................... 37

4.3.1. Indivíduos não respondedores ao tratamento com clomipramina ..... 38

4.3.2. Indivíduos respondedores ao tratamento com clomipramina ............ 38

4.4. Procedimentos realizados no presente estudo de RMf ........................ 39

ix

4.4.1. Indivíduos não respondedores ao tratamento com clomipramina ..... 39

4.4.2. Indivíduos respondedores ao tratamento com clomipramina ............ 40

4.4.3. Diferenças e semelhanças entre os respondedores e não

respondedores em relação ao fluxo no estudo............................................ 40

4.5. Fluxo geral do estudo ........................................................................... 42

4.5.1. Seleção de indivíduos ....................................................................... 42

4.5.2. Etapa 1 do ensaio farmacológico ...................................................... 42

4.5.3. Visita de simulação............................................................................ 43

4.5.4. Visita I - RMf...................................................................................... 43

4.5.5. Etapa 3 do ensaio farmacológico ...................................................... 44

4.5.6. Visita II - RMf..................................................................................... 44

4.6. Paradigma experimental....................................................................... 45

4.6.1. Seleção de estímulos visuais a partir do banco de fotografias do IAPS

.................................................................................................................... 45

4.6.2. Paradigma de indução emocional por fotografias durante o

experimento de RMf .................................................................................... 48

4.7. Aquisição dos dados de neuroimagem................................................. 54

4.8. Análise dos dados ................................................................................ 55

4.8.1. Análise de dados comportamentais................................................... 55

4.8.1.1. Indivíduos sem resposta clínica à clomipramina ............................ 55

4.8.1.2. Comparação entre indivíduos com e sem resposta clínica à

clomipramina ............................................................................................... 55

4.8.2. Processamento e análise estatística das imagens............................ 56

4.8.2.1. Análise dos dados de neuroimagem nos indivíduos não

respondedores à clomipramina ................................................................... 57

4.8.2.2. Análise dos dados de neuroimagem comparando os indivíduos

respondedores e os não respondedores à clomipramina............................ 58

4.8.2.3. Análise por regiões de interesse .................................................... 58

4.8.2.4. Nível de significância estatística..................................................... 59

5. RESULTADOS ........................................................................................ 60

5.1. Caracterização demográfica da amostra.............................................. 60

5.2. Resultados comportamentais das escalas de avaliação subjetiva

durante a visualização de fotografias com conteúdo emocional e neutro ... 62

5.2.1. Indivíduos não-respondedores à clomipramina................................. 62

5.2.1.1. Paradigma de Felicidade................................................................ 62

5.2.1.2. Paradigma de Medo ....................................................................... 63

5.2.1.3. Paradigma de Raiva ....................................................................... 63

5.2.2. Comparação entre os indivíduos respondedores e não-respondedores

à clomipramina ............................................................................................ 65

5.2.2.1. Paradigma de Felicidade................................................................ 65

5.2.2.2. Paradigma de Medo ....................................................................... 65

5.2.2.3. Paradigma de Raiva ....................................................................... 65

5.3. Resultados obtidos na análise da atividade cerebral através de RMf .. 68

5.3.1. Padrões de atividade cerebral durante apresentação de fotografias de

conteúdo emocional e neutro em indivíduos não-respondedores à

clomipramina ............................................................................................... 68

x

5.3.1.1. Paradigma de Felicidade................................................................ 68

5.3.1.2. Paradigma de Medo ....................................................................... 70

5.3.1.3. Paradigma de Raiva ....................................................................... 72

5.3.2. Comparação entre indivíduos respondedores e não-respondedores à

clomipramina ............................................................................................... 76

5.3.2.1. Paradigma de Felicidade................................................................ 76

5.3.2.2. Paradigma de Medo ....................................................................... 78

5.3.2.3. Paradigma de Raiva ....................................................................... 79

6. DISCUSSÃO ........................................................................................... 82

6.1. Achados comportamentais nos indivíduos não respondedores à

clomipramina ............................................................................................... 82

6.2. Diferenças dos achados comportamentais nos indivíduos não

respondedores e respondedores à clomipramina ....................................... 84

6.3. Achados de neuroimagem nos indivíduos não respondedores à

clomipramina ............................................................................................... 86

6.4. Diferenças de achados entre os indivíduos respondedores e não

respondedores à clomipramina ................................................................... 97

6.5. A escolha da clomipramina ................................................................ 104

6.6. Limitações metodológicas .................................................................. 106

6.7. Implicações neurofisiológicas e clínicas dos achados........................ 111

7. Conclusões............................................................................................ 113

8. ANEXOS ............................................................................................... 117

Anexo - A................................................................................................... 118

Anexo - B................................................................................................... 122

Anexo - C .................................................................................................. 126

Anexo - D .................................................................................................. 130

9. REFERÊNCIAS..................................................................................... 136

APÊNDICE ................................................................................................ 159

xi

Lista de figuras

_____________________________________________________________

Figura 1. - Regulação automática do processamento emocional através do

sistema de transmissão de informação no sentido adiante (anterógrado) .. 11

Figura 2. - Regulação automática do processamento emocional através do

sistema de transmissão de informação no sentido inverso (retrógrado) ..... 12

Figura 3. - Categorização dos critérios de resposta clínica a clomipramina 36

Figura 4. - Fluxograma dos participantes no estudo de neuroimagem e

ensaio clínico............................................................................................... 41

Figura 5. - Modelo de escala visuo-analógica utilizada no paradigma de

indução emocional para avaliar o sentimento subjetivo .............................. 50

Figura 6. - Modelo de um bloco de fotografias com conteúdo emocional

utilizado no paradigma felicidade ................................................................ 51

Figura 7. - Diminuição de atividade amidalar em indivíduos não

respondedores quando medicados com baixas doses repetidas de

clomipramina nos paradigmas de Medo e Raiva......................................... 74

Figura 8. - Diminuição de atividade comum aos três paradigmas em

indivíduos não respondedores quando medicados com baixas doses

repetidas de clomipramina nas regiões da ínsula, cíngulo anterior e putâmen

.................................................................................................................... 75

Figura 9. - Aumento de atividade insular comum aos três paradigmas em

indivíduos respondedores comparados com indivíduos não respondedores

quando medicados com baixas doses repetidas de clomipramina.............. 81

xii

Lista de tabelas

_____________________________________________________________

Tabela 1. – Dados demográficos do grupo de indivíduos respondedores e

não-respondedores à clomipramina ............................................................ 61

Tabela 2. - Avaliação subjetiva após a apresentação de blocos de

fotografias com conteúdo emocional e neutro nos indivíduos não-

respondedores à clomipramina ................................................................... 64

Tabela 3. - Avaliação subjetiva após a apresentação de blocos de

fotografias de conteúdo emocional e neutro entre os indivíduos

respondedores e não-respondedores a doses repetidas de clomipramina . 67

Tabela 4. - Resultados do efeito BOLD durante as comparações planejadas

(t-teste pareado) em indivíduos não-respondedores a clomipramina quando

sob efeito da medicação e sem efeito da medicação durante o paradigma de

Felicidade .................................................................................................... 69

Tabela 5. - Resultados do efeito BOLD durante as comparações planejadas

(t-teste pareado) em indivíduos não-respondedores a clomipramina quando

sob efeito da medicação e sem efeito da medicação durante o paradigma de

Medo ........................................................................................................... 71

Tabela 6. - Resultados do efeito BOLD durante as comparações planejadas

(t-teste pareado) em indivíduos não-respondedores a clomipramina quando

sob efeito da medicação e sem efeito da medicação durante o paradigma de

Raiva ........................................................................................................... 73

Tabela 7. - Diferenças de efeito BOLD evidenciadas na comparação entre

sujeitos respondedores e não-respondedores à Clomipramina durante o

paradigma de Felicidade ............................................................................. 77

Tabela 8. - Diferenças de efeito BOLD evidenciadas na comparação entre

sujeitos respondedores e não-respondedores à Clomipramina durante o

paradigma de Medo .................................................................................... 78

Tabela 9. - Diferenças de efeito BOLD evidenciadas na comparação entre

sujeitos respondedores e não-respondedores à clomipramina durante o

paradigma de Raiva .................................................................................... 80

xiii

Lista de abreviaturas e siglas

BA – Brodmann Área (Área de Brodmann)

BOLD - blood oxygenation level dependent

CPFDL - córtex pré-frontal dorsolateral

CPFDM - córtex pré-frontal dorsomedial

CPFVL - córtex pré-frontal ventrolateral

CPFVM - córtex pré-frontal ventromedial

D - lado direito do cérebro

DICOM - Digital Imaging Communications in Medicine

DP – Desvio-padrão

DSM-IV-TR - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders- 4th edition-Text Revision (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - 4ª

edição-texto revisado)

E - lado esquerdo do cérebro

EEG – eletroencefalografia

FAPESP – Fundação de Amparo a Pesquisa e Ensino do Estado de São

Paulo

FLAIR – fluid attenuated inversion recovery

FOV - field of view

FSCr - fluxo sanguíneo cerebral regional

g.l. – graus de liberdade

GCA - giro do cíngulo anterior

GE – General Electric

xiv

HC-FMUSP - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP)

HPC - hipocampo

IAPS – International Affective Pictures System

IPQ – Instituto de Psiquiatria

IR – inversion recovery

ISRN - inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina

ISRS - inibidor seletivo da recaptação de serotonina

k - número de voxels em uma região

L - lateralidade cerebral

Mg – miligrama

mm – Milímetro

mm³ - Milímetro cúbico

MNI – Montreal Neurological Institute

ms – Milissegundo

NIFTI -1 – Neuroimaging Informatics Technology Initiative

PANAS – Positive and Negative Affect Scale

paraHPC - parahipocampo

PET - Positron Emission Tomography (tomografia por emissão de pósitrons) RMf – Ressonância Magnética funcional

s – segundos

SCID – Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV, transtornos do eixo I (Structured Clinical Interview for DSM-IV – axis I disorders)

SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography (tomografia por emissão de fóton único)

xv

SPGR – spoiled-gradient-echo

SPM5 - Statistical Parametric Mapping, versão 5

SRQ - S elf Report Questionere

T - Tesla

TCI - Temperament and Character Inventory

TE - time echo

TOC – transtorno obsessivo compulsivo

TR – relaxation time

USA – United States of America

USP – Universidade de São Paulo

Voxel - Volume Element ou Volume cell

xvi

Resumo

Almeida JRC. Padrões de funcionamento cerebral em voluntários saudáveis antes e após o uso de antidepressivo: estudo de ressonância magnética funcional durante indução emocional através de estimulação visual [tese].

São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2009.

158p.

INTRODUÇÃO: O processamento emocional pelo cérebro humano tem sido atualmente investigado através do uso de ressônancia magnética funcional (RMf). A RMf possibilita o estudo in vivo e não invasivo de mudanças na atividade cerebral regional em voluntários humanos saudáveis. O

processamento emocional pode ser modulado através do uso de

antidepressivos que influenciam sistemas neurais relacionados ao

processamento emocional, através da modulação da ação de

neurotransmissores como a serotonina e a noradrenalina. A clomipramina, um antidepressivo tricíclico, tem sido relacionada com efeitos de resposta clínica mesmo em voluntários saudáveis. Estudos utilizando a RMf permitem a investigação do efeito de antidepressivos nos sistemas neurais envolvidos no processamento emocional em indivíduos saudáveis que apresentam

resposta ao uso destes medicamentos comparados a sujeitos que não

apresentam resposta ao tratamento. MÉTODOS: Nesta tese, dezoito voluntários saudáveis foram investigados em relação a mudanças de

atividade neural em resposta à indução emocional através da apresentação de fotografias do International Affective Pictures System (IAPS). Foram xvii

estudadas particularmente as emoções de raiva, felicidade e medo. Os

voluntários foram submetidos ao tratamento prolongado com doses baixas de clomipramina por quatro semanas. A amostra foi subdividida em

respondedores (n=6) e não respondedores (n=12) ao tratamento com

clomipramina. A atividade neural foi estimada com o uso da RMf, através da mensuração do efeito blood oxygenation level dependent (BOLD). As imagens foram processadas e analisadas usando o programa Statistical Parametric Mapping (SPM). Indivíduos não respondedores foram

comparados sob o efeito e na ausência de efeito da clomipramina, através de comparações planejadas utilizando t-teste pareado. Indivíduos

respondedores foram comparados com os não respondedores sob o efeito

da clomipramina através de t-teste não pareado. RESULTADOS: Nos voluntários não respondedores à clomipramina, a comparação entre os

estados medicado versus não medicado evidenciou menor atividade neural na região da amídala quando sob efeito da clomipramina em resposta a

estímulos de valência negativa. Demonstramos ainda, em paradigmas de

valência positiva e negativa, diminuição da atividade neural no giro do cíngulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência da medicação. Quando foram comparados os indivíduos respondedores com os não respondedores

sob efeito de clomipramina, um aumento consistente de atividade cerebral foi observado nos voluntários respondedores na região da ínsula.

CONCLUSÕES: O uso prolongado de doses baixas de clomipramina

apresentou ação em regiões cerebrais envolvidas com o processamento

emocional. Quando indivíduos não respondedores foram comparados sob o

xviii

efeito e sem o efeito da clomipramina, foi observada menor atividade

amidalar durante o tratamento em resposta a estímulos de valência

negativa, possivelmente devido à menor demanda neural na avaliação

inicial do estímulo de valência negativa. Também foi observada menor

ativação no giro do cingulo anterior, na ínsula e no putâmen na vigência do uso da clomipramina, possivelmente em associação a uma diminuição do

mapeamento cortical de funções interoceptivas em resposta a estímulos

emocionais positivos e negativos. Quando indivíduos respondedores foram comparados com os não respondedores ao tratamento prolongado com

doses baixas de clomipramina, foi observada maior ativação insular nos indivíduos respondedores quando estavam sob efeito de clomipramina;

estes resultados indicam que possivelmente os indivíduos que respondem ao tratamento antidepressivo são os que percebem mais as alterações de seu estado corporal durante o processamento emocional.

Descritores: 1. Imagem por ressonância magnética funcional; 2. Emoções manifestas; 3. Clomipramina; 4. Humanos; 5. Gânglios da base; 6. Sistema límbico.

xix

Summary

Almeida JRC. Patterns of brain functioning in healthy volunteers before and after the use of antidepressant: a study of functional magnetic resonance imaging during emotional induction through visual stimulation [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2009. 158p.

INTRODUCTION: The emotional processing by the human brain has now been investigated through the use of functional magnetic resonance imaging (fMRI). The fMRI technique allows the noninvasive study of in vivo changes in regional brain activity in healthy human volunteers. The emotional

processing may be modulated through the use of antidepressants that

influence neural systems linked to emotional processing, by modulating the action of neurotransmitters such as serotonin and norepinephrine.

Clomipramine, a tricyclic antidepressant, has been reported to elicit clinical response even in healthy volunteers. Studies using fMRI allow the

investigation of the effect of antidepressants on neural systems involved in emotional processing in healthy subjects showing response to the use of antidepressant drugs compared to subjects who do not respond to

treatment. METHODS: In this thesis, eighteen healthy volunteers were investigated in relation to changes in neural activity in response to emotional induction through the presentation of photos of the International Affective Picture System (IAPS). We studied especially the emotions of anger,

happiness and fear. The volunteers were subjected to prolonged treatment xx

with low doses of clomipramine for four weeks. The sample was divided into responders (n = 6) and non-responders (n = 12) to treatment with

clomipramine. The neural activity was estimated by using fMRI, by

measuring the blood oxygenation level dependent effect (BOLD). Images

were processed and analyzed using the Statistical Parametric Mapping

(SPM) program. Non-responders were compared under two conditions:

when using clomipramine, and after drug washout, using paired t-tests.

Individuals who responded to clomipramine treatment were compared with non-responders under the effect of the drug by independent t-test.

RESULTS: In volunteers not responding to clomipramine, a comparison between the non-medicated versus medicated states showed less neural

activity in the region of the amygdala when under effect of clomipramine in response to stimuli of negative valence. We also demonstrated, both in the paradigms of positive and negative valence, decreased neural activity in the anterior cingulate gyrus, insula and putamen during the medicated state.

When responders were compared with non-responders under the effect of

clomipramine, a consistent increase in brain activity was observed in the former group in the insula. CONCLUSIONS: The prolonged use of low doses of clomipramine induced activity changes in brain regions involved in emotional processing. When non-responders were compared under the

influence and without the effect of clomipramine, the amygdala displayed lower activity during treatment in response to stimuli of negative valence, possibly due to lower demand in the initial evaluation of stimuli of negative valence. There was less activation in the anterior cingulate gyrus, insula and xxi

putamen during the use of clomipramine, possibly in association with a decrease in the cortical mapping of interoceptive changes in response to positive and negative emotional stimuli. When responders were compared with non-responders after prolonged treatment with low doses of

clomipramine, insular activation was greater in responders when individuals were under the effect of clomipramine. These results indicate that individuals who respond to antidepressant treatment are those who perceive more

changes in their bodily state during emotional processing.

Keywords: 1. Functional magnetic resonance imaging; 2. Emotional

processing; 3. Clomipramine; 4. Human; 5. Basal ganglia; 6. Limbic system.

1

1. INTRODUÇÃO

Há várias décadas, muitos pesquisadores têm estudado os

correlatos anatômico-funcionais das emoções. Baseando-se em estudos de lesões cerebrais e modelos animais, as primeiras hipóteses levantadas sobre o envolvimento do sistema límbico foram construídas (Papez, 1937; Maclean, 1952; Ledoux, 1996). Em anos recentes, as hipóteses geradas

nestes estudos vêm sendo corroboradas e ampliadas através do uso de

técnicas de neuroimagem funcional. Uma vez que o fluxo sanguíneo ao

cérebro varia em função de aumentos da demanda de glicose e oxigênio em resposta a mudanças de atividade local, técnicas de neuroimagem capazes de detectar alterações do fluxo sanguíneo cerebral regional (FSCr)

proporcionam medidas fidedignas do funcionamento cerebral regional.

Usando este princípio geral, as técnicas de neuroimagem tornaram-se o

meio mais válido e confiável hoje para se avaliar padrões de funcionamento cerebral regional em seres humanos vivos, e investigar anormalidades

funcionais associadas a transtornos neuropsiquiátricos.

As técnicas mais novas e modernas que vem sendo utilizadas para

estimar a ativação de regiões cerebrais específicas através do FSCr são as Tomografias por Emissão de Pósitrons ( Positron Emission Tomography, PET), a Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único ( Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) e a Ressonância

Magnética Funcional (RMf) (Busatto e Pilowsky, 1995). Entre suas várias 2

finalidades de uso, estas técnicas permitiram o desenvolvimento de uma área de pesquisa muito bem-sucedida nos últimos quinze anos, qual seja, a de estudos de neuroimagem durante tarefas de estimulação mental em

seres humanos.

Em estudos com voluntários saudáveis, este tipo de metodologia tem

gerado novos conhecimentos a respeito dos circuitos cerebrais envolvidos nos diferentes tipos de operações mentais humanas. Já em Psiquiatria, o uso de estímulos cognitivos e emocionais em estudos de neuroimagem tem permitido estudar a fisiopatologia in vivo de diversos transtornos psiquiátricos, como transtorno depressivo maior, esquizofrenia, fobias social e específicas, transtorno obsessivo-compulsivo, abuso/dependência de

substâncias, transtornos alimentares, entre outros.

1.1. Princípios básicos das técnicas de neuroimagem funcional

Os métodos de PET e SPECT utilizam a construção de mapas

tridimensionais da atividade cerebral a partir da detecção de raios-gama emitidos por traçadores marcados com isótopos radioativos, que são

captados pelo cérebro após sua administração venosa ou inalatória,

permitindo detectar alterações no metabolismo de glicose ou FSCr.

Os isótopos utilizados com PET são de produção complexa e têm

meia-vida curta, tornando esta técnica cara e pouco acessível. Por outro 3

lado, os traçadores marcados para SPECT são de fácil aquisição e

manuseio, fazendo desta técnica um recurso mais barato e disponível,

apesar de menos sensível e de menor resolução espacial em comparação

com o PET.

Estas técnicas encontram-se limitadas pelo número de vezes que

podem ser repetidas em um mesmo sujeito, em determinado período de

tempo, pelo efeito deletério dos componentes radioativos sobre tecidos in vivo, pela baixa resolução temporal e também pela baixa resolução espacial das imagens obtidas (Busatto e Pilowsky, 1995).

Nos últimos anos, a RMf tem substituído o SPECT e PET nos

estudos que procuram avaliar aspectos do funcionamento cerebral durante a execução de tarefas mentais. A técnica de RMf utiliza o nível de

oxigenação do sangue para estimar a ativação cerebral regional através do princípio BOLD ( blood oxygenation level dependent) (Howard et al., 1995).

Aumentos de fluxo e volume sanguíneo cerebral ocorrem em resposta a

aumentos na demanda funcional regional, trazendo consigo um aumento no aporte de oxigênio, embora o aumento na extração de oxigênio pelo tecido cerebral seja bastante discreto (Fox e Raichle, 1986). O excesso de

oxigênio sanguíneo leva a uma diminuição relativa da concentração de

desoxi-hemoglobina (que contém ferro paramagnético) em capilares e

vênulas que drenam o sangue do tecido, e esta mudança é detectada como aumento do sinal em imagens pesadas em T2. Obtém-se, assim, uma

4

mudança de sinal que reflete de forma confiável variações do FSCr, que, por sua vez, representam correlatos fieis de mudanças na atividade cerebral regional (Ogawa et al., 1990).

A RMf apresenta diversas vantagens sobre o PET e o SPECT,

começando pelo fato de ser totalmente não invasiva, permitindo, assim, número ilimitado de estudos em uma mesma visita ou em diferentes

períodos no mesmo sujeito. Sua resolução temporal é capaz de detectar

alterações em quaisquer regiões cerebrais da ordem de 1 a 6 segundos, e sua resolução espacial é da ordem de 1 a 3 mm. Além disso, é possível a obtenção de imagens de ressonância magnética estrutural de alta resolução espacial na mesma visita sem mudar o posicionamento do sujeito, o que

permite o corregistro das informações funcionais e estruturais do cérebro do mesmo indivíduo.

A técnica de RMf tem sido usada para realizar estudos de ativação

cerebral em voluntários saudáveis, contribuindo para uma maior elucidação dos circuitos cerebrais envolvidos nos mais diferentes tipos de operações mentais. Além disso, estudos de RMf em indivíduos portadores de

transtornos psiquiátricos têm auxiliado na detecção de anormalidades do funcionamento cerebral associadas aos sintomas dos diferentes tipos de transtornos (Lanius et al., 2002; Mataix-Cols et al., 2004; Fu et al., 2007; Hassel et al., 2009).

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Os estudos que utilizam a técnica de RMf têm não só replicado

achados anteriores da literatura de PET e SPECT com maior resolução

espacial e temporal, mas também descrito novos achados não acessíveis

com as técnicas convencionais. Estes resultados têm permitido gerar novas hipóteses sobre o funcionamento cerebral humano durante operações

mentais específicas em sujeitos normais, bem como sobre a fisiopatologia dos transtornos mentais.

1.2. Estudos de neuroimagem funcional durante estimulação

emocional em voluntários saudáveis

A avaliação dos circuitos cerebrais envolvidos no processamento

emocional, em estudos usando as diferentes técnicas de neuroimagem

funcional, tem sido uma das áreas mais pesquisadas na atualidade.

Utilizando PET, SPECT e RMf, tais estudos são baseados no princípio de que durante a apresentação de um estímulo emocional, áreas cerebrais

específicas sofrerão mudanças na demanda funcional que podem ser

detectadas através do uso das diferentes técnicas de neuroimagem

funcional. Os estímulos utilizados com maior frequência são os visuais e os auditivos. Nos estudos de estimulação visual, durante os períodos de

aquisição de imagens, são apresentadas cenas (Hariri et al., 2002),

fotografias (Hariri et al., 2003) ou expressões faciais de pessoas

(Surguladze et al., 2003) com conteúdos emocionais evidentes. Já os

estímulos auditivos mais comumente usados são gravações, por exemplo,

6

de relatos autobiográficos de conteúdo emocional (Lanius et al., 2002; Cerqueira et al., 2008).

O grande número de estudos em voluntários saudáveis, usando PET

ou RMf, ampliou o conhecimento a respeito dos circuitos cerebrais

engajados durante o processamento de emoções distintas, tais como

tristeza, irritabilidade, felicidade, medo, raiva e culpa (Hariri et al., 2002; Phan et al., 2002; Lange et al., 2003; Phillips et al., 2003; Cerqueira et al., 2008; Phillips et al., 2008).

Uma meta-análise de cinquenta e cinco destes estudos de

neuroimagem funcional durante estimulação emocional nos últimos dez

anos, reportada por Phan et al. (2002), permitiu as seguintes conclusões: (1) De forma geral, o uso de paradigmas de estimulação

emocional engaja regiões límbicas, paralímbicas, núcleos

subcorticais e o córtex pré-frontal;

(2) Entre estas regiões, o córtex pré-frontal medial é aquela que

apresenta uma função mais geral no processamento das

emoções, sendo consistentemente engajada durante

diferentes tipos de estimulação;

(3) Algumas outras regiões cerebrais são engajadas mais

seletivamente durante o processamento de emoções

específicas, tais como a emoção medo, ativando

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especificamente a amídala, e a emoção tristeza, ativando

especificamente o cíngulo subcaloso;

(4) Há algumas diferenças nos padrões de ativação, dependendo

da forma de indução de emoções; assim, emoções induzidas

por estímulos visuais ativam o córtex occipital e amídala,

enquanto que emoções induzidas por lembrança e imaginação

de eventos autobiográficos recrutam mais o cíngulo anterior e

a ínsula;

(5) Estímulos emocionais que apresentam uma demanda

cognitiva também ativam o cíngulo anterior e ínsula (Phan et

al., 2002).

Em uma meta-análise mais recente de neuroimagem, focando

especificamente na ativação amidalar, Sergerie et al. (2008) observaram que a amígdala responde a todos os estímulos visuais emocionais,

independentemente da valência do estímulo. Observaram também maior

ativação da amídala em resposta a estímulos faciais. Estes resultados dão suporte ao modelo de detecção de relevância, que postula um papel geral, independetemente da valência, da amídala na detecção de informações

biologicamente e socialmente pertinentes. Os autores não observaram

efeitos importantes que sustentam a teoria da lateralização baseada na valência (hemisfério direito teria maior relevância no processamento

emocional e de valência negativa), ou no gênero do indivíduo (ativação bilateral seria mais frequente nas mulheres). Entretanto, os resultados desta 8

meta-análise dão suporte para o modelo de lateralização hemisférica

baseado na dinâmica temporal, no qual a amídala direita estaria mais

envolvida na resposta de curta duração e a esquerda em uma resposta

sustentada no tempo (Sergerie et al., 2008).

Outra meta-análise recente de estudos de neuroimagem focou

especificamente no processamento emocional explícito (ao invés de

implícito/automático), isto é, quando o indivíduo deve pensar sobre a

emoção (Lee e Siegle, 2009). Os autores perceberam sistemas neurais

comuns e específicos no processamento emocional, dependendo se os

indivíduos deveriam apenas categorizar o estímulo, sentir as próprias

emoções ou sentir a emoção de outros indivíduos (Lee e Siegle, 2009). No sistema neural comum à avaliação emocional explícita, os autores

observaram envolvimento da amídala, do córtex pré-frontal lateral e

dorsomedial, envolvendo as áreas de Brodmann ( Brodmann areas; BA) 10 e 32. Potencialmente, a amídala estaria envolvida na avaliação inicial do processamento emocional explícito, enquanto que o córtex pré-frontal

ventrolateral estaria envolvido mais especificamente nos aspectos

cognitivos do processamento emocional. Estas regiões poderiam interagir através do córtex pré-frontal dorsomedial, que estaria envolvido na

integração e decodificação do estímulo emocional (Lee e Siegle, 2009).

Nos sistemas específicos, a instrução para avaliação cognitiva de

estímulos emocionais recrutariam áreas de processamento sensorial (como 9

os córtices occipital e temporal) e áreas regulatórias como o córtex pré-

frontal ventrolateral (BA47), envolvidos na categorização emocional,

possivelmente pertencente a um nível superior de processamento

emocional conceptual. Estar consciente e avaliar a própria emoção poderia recrutar a ínsula e o giro do cíngulo anterior (BA24), áreas envolvidas na percepção de alterações internas (interocepção), possivelmente mediando a experiência emocional consciente. E, finalmente, sentir a emoção de outras pessoas recrutaria áreas como o córtex temporal e a transição parieto-temporal (BA39); regiões envolvidas no processamento afetivo de

informações de origem social (Lee e Siegle, 2009).

Numa outra revisão da literatura sobre o processamento emocional,

Phillips et al. (2003) discutem as bases neurobiológicas do processamento de emoções. Esta revisão aproveita a grande quantidade de dados gerados em estudos de neuroimagem funcional durante o processamento emocional, os achados anteriores de estudos em animais e também os estudos sobre

as consequências de lesões cerebrais em seres humanos (Phillips et al., 2003). Estes autores propuseram a existência de dois sistemas cerebrais básicos, um ventral e outro dorsal. O sistema ventral estaria envolvido com a identificação do significado de um estímulo emocional e consequente

resposta afetiva; este sistema incluiria amídala, ínsula, corpo estriado ventral e regiões ventrais do cíngulo anterior e do córtex pré-frontal. Já o sistema dorsal estaria envolvido com a regulação do estado afetivo,

10

incluindo o hipocampo e regiões dorsais do cíngulo anterior e do córtex pré-

frontal (Phillips et al., 2003).

1.3. Modelo contemporâneo de processamento emocional em

voluntários saudáveis

O grupo liderado por Mary Phillips recentemente atualizou o modelo

de processamento emocional citado no item anterior, especialmente em

relação a uma subdivisão dos circuitos envolvidos na regulação emocional em dois sistemas neurais que podem ativar e trabalhar simultaneamente

(Phillips et al., 2008). O sistema neural ventromedial seria responsável por avaliar inicialmente e codificar a informação com significado emocional durante a regulação automática da resposta comportamental ao estímulo

emocional. Já o sistema dorsal e lateral seria responsável pela regulação voluntária da resposta comportamental ao estímulo emocional. Incluídas neste modelo de processamento emocional estariam estruturas subcorticais límbicas responsáveis pela identificação e geração do comportamento

emocional. Pertencem ao sistema neural ventromedial estruturas

paralímbicas, como o parahipocampo e o hipocampo, e também as regiões

dorsomedial e ventromedial do córtex pré-frontal. Ao sistema lateral e dorsal, pertencem regiões dorsolaterais e ventrolaterais do córtex pré-

frontal. As regiões responsáveis pela identificação do estímulo emocional e geração da resposta comportamental seriam a amídala, a ínsula, o tálamo e o corpo estriado ventral (Phillips et al., 2008)(Figura 1 e 2).

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Figura 1. - Regulação automática do processamento emocional através do sistema de transmissão de informação no sentido adiante (anterógrado)

CPFDL

GCA

Dorsal

CPFDM

GCA

Rostral

Striatum

CPFVL

Ventral