Pesquisa e desenvolvimento de fármacos no Brasil: estratégias de fomento por Silvio Barberato Filho - Versão HTML

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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Programa de Pós-Graduação em Fármaco e Medicamentos

Área de Insumos Farmacêuticos

Pesquisa e desenvolvimento de fármacos no Brasil: estratégias de

fomento

Silvio Barberato Filho

Tese para obtenção do grau de

DOUTOR

Orientadora:

Profa. Dra. Maria Amélia Barata da Silveira

São Paulo

2006

Silvio Barberato Filho

Pesquisa e desenvolvimento de fármacos no Brasil: estratégias de

fomento

Comissão Julgadora

da

Tese para obtenção do grau de Doutor

________________________________________

Profa. Dra. Maria Amélia Barata da Silveira

orientadora/presidente

________________________________________

Prof. Dr. Eliezer Jesus de Lacerda Barreiro

________________________________________

Prof. Dr. João Eduardo de Morais Pinto Furtado

________________________________________

Prof. Dr. Rubén Dario Sinisterra Millan

________________________________________

Profa. Dra. Silvia Storpirtis

São Paulo, 10 de julho de 2006.

DEDICATÓRIA

À Simone, com quem tenho a alegria de estar vivendo o presente:

“E a gente caminhando de mão dada de qualquer

maneira. Eu quero que esse momento dure a vida

inteira, e além da vida, ainda de manhã, no outro

dia...”

(Se tudo pode acontecer - Arnaldo Antunes, Paulo Tatit,

João Bandeira e Alice Ruiz, 2001).

Aos nossos filhos, Guilherme e Gustavo, razão da minha vida.

Aos meus pais, Sylvio e Dinah, e à minha irmã, Sílvia, com muito amor.

AGRADECIMENTOS

À Profa. Dra. Maria Amélia Barata da Silveira - que acompanha minha

trajetória científica desde o mestrado - pela oportunidade, dedicação, competência e orientação deste trabalho;

Ao Prof. Dr. Eliezer J. Barreiro - incansável na sua disposição para formar

recursos humanos qualificados para atuar na pesquisa e desenvolvimento de

fármacos - pela amizade, contribuições e apoio incondicional para a execução deste trabalho;

À Profa. Dra. Elizabeth Igne Ferreira que, no mestrado, agradeci por estar

sempre presente, e agora, no doutorado, agradeço por estar presente no momento que eu mais precisei;

Ao Prof. Dr. João Furtado, pela receptividade e valiosas reflexões durante

minha passagem pelo doutorado na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da

Unesp/Araraquara;

Ao amigo e Prof. Ms. Manoel Roberto da Cruz Santos, do Departamento de

Assistência Farmacêutica do Ministério da Saúde, pelas importantes referências bibliográficas disponibilizadas;

Ao amigo e Prof. Dr. Marcos Cassin, pela colaboração na discussão da

metodologia científica;

À funcionária da Biblioteca do Conjunto das Químicas da USP, Leila

Aparecida Bonadio, pela revisão das referências bibliográficas;

À Universidade de Sorocaba, especialmente ao Prof. Dr. Fernando de Sá Del

Fiol, coordenador do Curso de Farmácia, que sempre possibilitou a conciliação das minhas atividades docentes com os compromissos da pós-graduação;

Ao Departamento de Política Científica e Tecnológica do Instituto de

Geociências da Unicamp; à Faculdade de Ciências Farmacêuticas da

Unesp/Araraquara; à Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP; à Faculdade de Economia e Administração da USP; ao Instituto de Ciências Biológicas da USP; à Fundação Oswaldo Cruz; a todas as Instituições nas quais estudei e a todas as pessoas com as quais interagi em busca do conhecimento que permitiu a elaboração deste trabalho.

“Amaldiçoado pelos deuses, Sisifo foi condenado a carregar uma

grande pedra até o topo de uma montanha para deixá-la rolar ladeira abaixo e, em seguida, recomeçar tudo outra vez. A lenda de Sisifo é uma metáfora apropriada para a história da ciência moderna no Brasil, onde os sucessos têm sido poucos e efêmeros, mas a persistência e o entusiasmo nunca faltaram. [...] A persistência de Sisifo não deriva de uma visão rósea do futuro, mas da convicção de estar no

caminho certo; de que seria possível atingir, um dia, as fronteiras do conhecimento, dando uma contribuição significativa para a sociedade ou pelo menos construindo a base para o trabalho das gerações futuras. Quando há essa convicção, os fracassos e as frustrações causados por forças e eventos que não são possíveis controlar parecem menos importantes, e não perturbam o desejo de recomeçar, se

necessário, ainda que para atingir a mesma meta.”

Simon Schwartzman, 1991

Traduzido do livro “A space for science: the

development of the scientific community in

Brazil. University Park: Pennsylvania State

University Press, 1991. 286p.

RESUMO

BARBERATO FILHO, S. Pesquisa e desenvolvimento de fármacos no Brasil:

estratégias de fomento. São Paulo, 2006. 192p. Tese de Doutorado - Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo.

Pode-se afirmar que no século XX originou-se uma indústria

farmacêutica multinacional com extraordinária capacidade de pesquisa e

desenvolvimento para produzir novos fármacos. Porém, contradizendo este potencial inovador, o número de fármacos introduzidos no mercado vem declinando desde

1960 e as oportunidades abertas com os avanços da biologia molecular, da

genômica, da bioinformática e da química ainda não trouxeram os resultados

esperados. No Brasil, a pesquisa científica tem obtido resultados de grande

relevância, mas encontra muitas dificuldades para levar novos produtos ao mercado.

O objetivo principal deste trabalho é discutir estratégias de fomento para a pesquisa e desenvolvimento de fármacos no país, procurando conciliar os requisitos técnicos e econômicos deste processo com as competências preexistentes. O referencial

metodológico adotado enfatiza o papel determinante das relações econômicas na pesquisa e desenvolvimento de fármacos e procura encontrar caminhos compatíveis com a realidade nacional. Para tanto, discute as características técnicas e

econômicas desta atividade, bem como a estratégia das empresas inovadoras e

algumas experiências brasileiras nesta área do conhecimento. Fundamentado na

análise de 766 novos fármacos introduzidos no mercado mundial entre 1984-2003, nos pilares econômicos do processo de inovação e no contexto político-institucional da pesquisa e desenvolvimento de fármacos, propõe alternativas para aprimorar o desenvolvimento científico e tecnológico do setor farmacêutico brasileiro. Muitas atividades relacionadas com a pesquisa e desenvolvimento de fármacos são

realizadas no país, mas encontram-se dispersas nas principais universidades,

centros e institutos de pesquisa. O mapeamento destas competências representa o ponto de partida para a criação de uma rede de inovação no setor farmacêutico. Um dos gargalos identificados neste trabalho é a fragilidade do suporte institucional para negociações de alta tecnologia, do qual fazem parte as patentes, os acordos de cooperação e a transferência de tecnologia. Para viabilizar, no Brasil, a incorporação de ferramentas de alta tecnologia empregadas no desenvolvimento de fármacos foi proposta a criação do Laboratório Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento de

Fármacos. Além de garantir sofisticação técnica, este Laboratório Nacional atuaria como instituição aberta, multidisciplinar, assumindo o papel de um centro de

articulação das iniciativas voltadas para o desenvolvimento de fármacos, podendo gerar recursos para financiar a pesquisa e contribuir para o desenvolvimento

científico e tecnológico. Acordos de cooperação com empresas inovadoras e

organismos internacionais fazem parte das estratégias para captação de recursos.

Linhas de pesquisa alinhadas com as necessidades do Sistema Único de Saúde e

com outras políticas do setor público também devem nortear a pesquisa e

desenvolvimento de fármacos no país. A exploração de novos alvos moleculares, articulada com projetos genômicos, inovações incrementais, doenças negligenciadas e produtos naturais são apontados como áreas estratégicas. A afirmação de que o Brasil reúne as condições necessárias para participar do processo de

desenvolvimento de fármacos – hipótese primária deste trabalho - encontra

sustentação nos argumentos apresentados e revela que as condições para a

inovação tecnológica nunca foram tão favoráveis quanto agora. Estimular o debate acerca de estratégias que possam fomentar o desenvolvimento científico e

tecnológico da pesquisa e desenvolvimento de fármacos no país representa a

contribuição almejada por este trabalho.

Palavras-chave: indústria farmacêutica; inovação; desenvolvimento de fármacos; pesquisa e desenvolvimento; gestão tecnológica.

ABSTRACT

BARBERATO FILHO, S. Drug research and development in Brazil: fomentation

strategies. 2006. 192p. Thesis of Doctorate – Faculdade de Ciências

Farmacêuticas, Universidade de São Paulo.

It can be asserted that in the twentieth century a multinational pharmaceutical industry with extraordinary research and development capacity to produce new drugs arose. However, contradicting this innovative potential, the number of new chemical entities introduced in the market is declining since 1960 and the opportunities open with the progresses of molecular biology, genomics, bioinformatics and chemistry haven’t brought the expected results yet. In Brazil, the scientific research has been obtaining results of great relevance, but a lot of difficulty is found to introduce new products into the market. The main purpose of this work is to discuss fomentation strategies for the drug research and development in the country, trying to reconcile technical and economic requirements of this process with the pre-existent

competences. The adopted methodological referential emphasizes the decisive role of economic relationships in drug research and development and tries to find out compatible ways with the national reality. For that, it discusses the technical and economic characteristics of this activity, as well as the strategy of innovative companies and some Brazilian experiences in this knowledge area. Based on the analysis of 766 new chemical entities introduced in world market among 1984 to 2003, in economic pillars of the innovation process and in political-institutional context of drug research and development, alternatives are proposed to straighten out the scientific and technological development of Brazilian pharmaceutical sector.

Many activities related to the drug research and development are accomplished in the country, but they are scattered in the main universities, research centers and institutes. The charting of these competences represents the start up to create an innovation net in the pharmaceutical section. One of the bottlenecks identified in this work is the fragility of institutional support for high technology negotiations, of which patents, cooperation agreements and technology transference make part. To make it possible, in Brazil, incorporation of high technology tools used in drug development, creation of National Laboratory of Drug Research and Development was proposed.

Besides guaranteeing technical sophistication, this National Laboratory would act as an open institution, multidisciplinary, shouldering the role of an articulation center of initiatives aiming drug development, being able to generate resources to finance research and to contribute to scientific and technological development. Cooperation agreements with innovative companies and international organisms are part of

strategies to raise funds research fields aligned with the needs of the Brazilian Unique Health System (SUS) and with other policies of Public Sector also must direct the drug research and development in the country. New molecular targets evaluation articulated in genomic process, incremental innovations, neglected diseases and natural products are pointed out as strategic areas. The statement that Brazil has conditions of participating in the process of drug development - primary hypothesis of this work - finds back-up in reported arguments and reveals that conditions for technological innovation have never been as favorable as now. To stimulate the debate concerning strategies that can foment scientific and technological

development of drug research and development in the country represents the

contribution aimed for this work.

Key words: pharmaceutical industry; innovation; drug development; research and development; technology management.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial entre 1961-2003

57

Figura 2

Número de fármacos introduzidos no mercado mundial pelos

Estados Unidos e Japão, em períodos de cinco anos, entre 1984-

61

2003

Figura 3

Número de fármacos introduzidos no mercado mundial pela

Inglaterra, Alemanha e Suíça, em períodos de cinco anos, entre

62

1984-2003

Figura 4

Número de fármacos introduzidos no mercado mundial pela

Espanha, Dinamarca e Suécia, em períodos de cinco anos, entre

62

1984-2003

Figura 5

Número de fármacos introduzidos no mercado mundial pela França e

63

Itália, em períodos de cinco anos, entre 1984-2003

Figura 6

Porcentagem de lançamento dos principais laboratórios inovadores,

64

entre 1984-2003

Figura 7

Número de lançamentos dos principais laboratórios inovadores, no

65

período entre 1984-2003

Figura 8

Número de fármacos introduzidos no mercado mundial pela Pfizer e

66

Roche, em períodos de cinco anos, entre 1984-2003

Figura 9

Número de fármacos introduzidos no mercado mundial pela Aventis

67

e Merck, em períodos de cinco anos, entre 1984-2003

Figura 10

Número de fármacos introduzidos no mercado mundial pela

GlaxoSmithKline, Novartis e AstraZeneca, em períodos de cinco

68

anos, entre 1984-2003

Figura 11

Número de lançamentos de antibióticos e anti-hipertensivos, em

69

períodos de cinco anos, entre 1984-2003

Figura 12

Número de lançamentos de antineoplásicos e antivirais, em períodos

69

de cinco anos, entre 1984-2003

Figura 13

Número de lançamentos de antiinflamatórios e antiulcerosos, em

70

períodos de cinco anos, entre 1984-2003

Figura 14

Número de lançamentos de antidepressivos e imunomoduladores,

70

em períodos de cinco anos, entre 1984-2003

Figura 15

Número de lançamentos de antitrombóticos, antifúngicos,

antialérgicos e hipolipemiantes, em períodos de cinco anos, entre

71

1984-2003

Figura 16

Relação entre o número de lançamentos dos principais laboratórios

inovadores e suas respectivas classes terapêuticas, no período entre

72

1984-2003

Figura 17

Relação entre o número de lançamentos em cada classe terapêutica

e os laboratórios que introduziram algum novo fármaco nestas

73

respectivas classes, no período entre 1984-2003

Figura 18

Organograma da rede de inovação IM-Inofar

86

Figura 19

Concessões de patentes de invenção junto ao escritório norte-

americano de patentes (USPTO), segundo países de origem

112

selecionados, 1980-2004

Figura 20

Artigos brasileiros publicados em periódicos científicos internacionais

indexados no Institute for Scientific Information (ISI) e percentual em 115

relação ao mundo, 1981-2002

Figura 21

Vinte países com maior crescimento no número de artigos

publicados em periódicos científicos indexados no Institute for

116

Scientific Information (ISI), entre 1997 e 2002

Figura 22

Universidades e institutos de pesquisa do país com maior número de

grupos atuando em pesquisa e desenvolvimento de fármacos e

123

medicamentos

LISTA DE TABELAS

Tabela 1

Descrição das ciências “ômicas”

35

Tabela 2

Probabilidade de um novo fármaco alcançar o mercado, segundo a

41

etapa do processo de desenvolvimento

Tabela 3

Estimativa de custos dos ensaios toxicológicos pré-clínicos

45

convencionais

Tabela 4

Estimativas de custo do desenvolvimento de um novo fármaco

46

Tabela 5

Número de blockbusters com lançamento previsto até 2008

47

Tabela 6

Os 20 medicamentos mais vendidos (sob prescrição) nos Estados

48

Unidos, em 2004

Tabela 7

Principais países sede dos laboratórios farmacêuticos inovadores

58

(1984-2003)

Tabela 8

Principais laboratórios farmacêuticos inovadores e seus respectivos

59

lançamentos anuais (1984-2003)

Tabela 9

Número de lançamentos anuais em cada uma das principais classes

terapêuticas dos novos fármacos introduzidos no mercado mundial

60

(1984-2003)

Tabela 10

Projetos selecionados para receber fomento do Ministério da Saúde e

88

do Ministério da Ciência e Tecnologia, entre 2005 e 2008

Tabela 11

Principais diferenças entre as atividades de pesquisa nas

117

universidades e nas empresas

Tabela 12

Competências no Brasil na área de pesquisa e desenvolvimento de

122

fármacos e medicamentos

Tabela 13

Número de patentes depositadas no INPI por universidades

127

brasileiras, no período entre 1990-1999

Tabela 14

Universidades brasileiras, agências de fomento e instituições de

pesquisa, classificadas entre os maiores depositantes de pedidos de

patente no Brasil, com prioridade brasileira, no período entre 1999-

128

2003

LISTA DE TABELAS DO APÊNDICE

Tabela 1.1

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1984

173

Tabela 1.2

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1985

174

Tabela 1.3

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1986

175

Tabela 1.4

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1987

176

Tabela 1.5

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1988

177

Tabela 1.6

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1989

178

Tabela 1.7

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1990

179

Tabela 1.8

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1991

180

Tabela 1.9

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1992

181

Tabela 1.10

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1993

182

Tabela 1.11

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1994

183

Tabela 1.12

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1995

184

Tabela 1.13

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1996

185

Tabela 1.14

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1997

186

Tabela 1.15

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1998

187

Tabela 1.16

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 1999

188

Tabela 1.17

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 2000

189

Tabela 1.18

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 2001

190

Tabela 1.19

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 2002

191

Tabela 1.20

Novos fármacos introduzidos no mercado mundial em 2003

192

LISTA DE SIGLAS

AGIF

Agência de Gestão de Inovação Farmacêutica

ANVISA

Agência Nacional de Vigilância Sanitária

BLAST

Basic Local Alignment Search Tool

C&T

Ciência e Tecnologia

CADD

Computer-assisted drug design

CAT

Centro de Toxinologia Aplicada

CBME

Centro de Biologia Molecular Estrutural

CDB

Convenção sobre Diversidade Biológica

CDI

Comissão de Desenvolvimento Industrial

CEME

Central de Medicamentos

CEPIDs

Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão

CNBS

Conselho Nacional de Biossegurança

CNPq

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

CODETEC

Companhia de Desenvolvimento Tecnológico

COINFAR

Consórcio de Indústrias Farmacêuticas

CPQBA

Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas

CROs

Clinical Research Organizations

CTNBio

Comissão Técnica Nacional de Biossegurança

DCB

Denominações Comuns Brasileiras

DEAE

Dietilaminoetil

DGPI

Diretoria Geral de Propriedade Industrial

DNDi

Drugs for Neglected Diseases initiative

DNPI

Departamento Nacional da Propriedade Industrial

DST

Doença Sexualmente Transmissível

EST

Expressed Sequence Tag

FAPESP

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

FDA

Food and Drug Administration

FINEP

Financiadora de Estudos e Projetos

FIOCRUZ

Fundação Oswaldo Cruz

FOB

Free on Board

FORTEC

Fórum Nacional de Gestores de Inovação e Transferência de Tecnologia

GATT

Acordo Geral de Tarifas e Comércio

GEIFAR

Grupo Executivo da Indústria Farmacêutica

GEIQUIM

Grupo Executivo da Indústria Químico-Farmacêutica

GESTEC

Coordenação de Gestão Tecnológica

HTS

High Throughput Screening

IGI

Instâncias Gestoras de Inovação

IM-INOFAR

Instituto do Milênio: inovação e desenvolvimento de novos fármacos e

medicamentos

IND

Investigational New Drug

INN

International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances

INPI

Instituto Nacional de Propriedade Industrial

ISI

Institute for Scientific Information

IVFRJ

Instituto Virtual de Fármacos do Estado do Rio de Janeiro

LASSBIO

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

LNCC

Laboratório Nacional de Computação Científica

LNLS

Laboratório Nacional de Luz Síncrotron

MCT

Ministério da Ciência e Tecnologia

NCBI

National Center for Biotechnology Information

NDA

New Drug Application

OCDE

Organization for Economic Co-operation and Development

OGM

Organismos Geneticamente Modificados

OMC

Organização Mundial do Comércio

P&D

Pesquisa e Desenvolvimento

PhRMA

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America

PITCE

Política Industrial, Tecnológica e de Comércio Exterior

PNB

Política Nacional de Biossegurança

RENAME

Relação Nacional de Medicamentos Essenciais

REOS

Rapid Elimination of Swill

SNP

Single Nucleotide Polymorphism

SUS

Sistema Único de Saúde

TRIPS

Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO

19

CAPÍTULO 1 – DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS: EVOLUÇÃO, CARACTERÍSTICAS

TÉCNICAS E ECONÔMICAS

24

1.1 Características técnicas da pesquisa e desenvolvimento de fármacos

26

1.2 Aspectos econômicos da pesquisa e desenvolvimento de fármacos

37

CAPÍTULO 2 – PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS NO MUNDO E NO

BRASIL

55

2.1 Pesquisa e desenvolvimento de fármacos no mundo

55

2.2 Pesquisa e desenvolvimento de fármacos no Brasil

76

CAPÍTULO 3 – INOVAÇÃO TECNOLÓGICA, NOVOS ARRANJOS ORGANIZACIONAIS E

O CENÁRIO POLÍTICO-INSTITUCIONAL DA PESQUISA E

DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS

90

3.1 Breves considerações sobre ciência e tecnologia no Brasil

95

3.2 Sistemas de inovação e novos arranjos organizacionais na pesquisa e desenvolvimento de fármacos

99

3.3 A importância do sistema internacional de patentes para o setor farmacêutico 104

3.4 Patentes e a interação universidade-empresa

111

CAPÍTULO 4 – ESTRATÉGIAS DE FOMENTO PARA A PESQUISA E DESENVOLVIMENTO

DE FÁRMACOS NO BRASIL

118

4.1 Competências existentes no país em atividades relacionadas com a pesquisa e desenvolvimento de fármacos

120