Pesquisa e desenvolvimento de fármacos no Brasil: estratégias de fomento por Silvio Barberato Filho - Versão HTML

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4.2 Exploração de patentes e comercialização de tecnologia

123

4.3 Alternativas estratégicas para a inserção do Brasil no rol dos países inovadores 128

CONCLUSÕES

142

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

145

APÊNDICE

172

19

INTRODUÇÃO

A cura e o alívio das doenças podem ser apontados como o objetivo

principal do desenvolvimento de fármacos. Ao contrário da física, da química, da astronomia e da biologia, a pesquisa farmacêutica não tem o intuito de aumentar nosso conhecimento sobre o mundo. Trata-se de esforço interdisciplinar que procura resolver demandas sociais empregando meios científicos (DREWS, 1995).

A indústria farmacêutica apresenta estrutura de mercado concentrada

e oligopolista, com fortes barreiras à entrada de novos concorrentes, em função da proteção de patentes, da necessidade de altos investimentos em pesquisa e

desenvolvimento (P&D), do controle do fornecimento de princípios ativos e da reputação das marcas de laboratórios líderes. É exemplo de atividade econômica que gera produtos essenciais ao bem-estar da população, mas apresenta falhas de mercado, caracterizando-se como alvo ideal para políticas industriais específicas, ditas verticais (CAPANEMA; PALMEIRA FILHO, 2004).

Considerando as diferentes atividades que compõem o processo de

produção e geração de produtos farmacêuticos, abrangendo desde sua concepção

até a comercialização no mercado consumidor, a indústria farmacêutica pode ser desmembrada em quatro estágios tecnológicos, conforme a proposta elaborada pela Comissão Econômica para a América Latina e o Caribe (BARROS, 1995;

BERMUDEZ, 1995; CALLEGARI, 2000; QUEIROZ, 1993):

¾ 1º estágio: pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos;

¾ 2º estágio: produção de fármacos em escala industrial;

¾ 3º estágio: produção de medicamentos (especialidades farmacêuticas);

¾ 4º estágio: marketing e comercialização.

A participação em quaisquer dos quatro estágios tecnológicos, tanto

por uma empresa quanto por um país, implica a transposição de barreiras técnicas, econômicas e institucionais, necessitando, por isso, do apoio de políticas de médio e longo prazo, tanto governamentais quanto das empresas (FRENKEL, 2002).

Do ponto de vista corporativo, as grandes empresas multinacionais da

indústria farmacêutica operam nos quatro estágios, mas os distribuem pelas suas subsidiárias, conforme as suas estratégias globais e a infra-estrutura existente nos países onde atuam (FRENKEL, 2002). E mesmo quando todos os estágios não

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ocorrem no ambiente interno, empresas especializadas garantem a participação em cada um deles, através de acordos de cooperação ou venda de serviços

(BERMUDEZ, 1995).

Este comportamento ocorre porque nos países desenvolvidos as

grandes empresas farmacêuticas consideram o processo de inovação fundamental

para suas estratégias de crescimento e competitividade (BERMUDEZ, 1995). Neste contexto, o termo inovação se refere à transformação de uma idéia em um novo

produto ou um novo processo, e além da pesquisa e desenvolvimento, envolve

atividades tecnológicas, organizacionais, financeiras e comerciais (CONDE;

ARAÚJO-JORGE, 2003).

Nos países em desenvolvimento, a situação é completamente

diferente: de maneira geral, as empresas que operam nesses países, tanto nacionais quanto transnacionais, atuam somente nos dois últimos estágios tecnológicos

(BERMUDEZ, 1995).

No caso brasileiro, a maioria das subsidiárias das empresas

estrangeiras opera no terceiro e quarto estágios, embora algumas atuem no

segundo. As empresas de capital nacional também operam, na sua grande maioria, no terceiro e quarto estágios. A existência de empresas produtoras no segundo estágio deve-se, em grande parte, à política industrial e de incentivos realizada durante a década de 80. E, apenas nos últimos anos, algumas empresas nacionais passaram a atuar regularmente em atividades características do primeiro estágio (FRENKEL, 2002).

O ambiente institucional parece desempenhar papel fundamental para

compreender a evolução diferenciada das empresas farmacêuticas em países

distintos. Arranjos institucionais que garantem o apoio público à pesquisa básica em saúde, proteção patentária, procedimentos claros para registro de produtos, controle de preços, sistemas públicos de saúde e políticas de reembolso têm influenciado diretamente, tanto o processo de inovação, quanto os lucros - entendidos como incentivo e recompensa por empreender tal inovação (MALERBA; ORSENIGO,

2001).

Os governos têm poder para estimular o desenvolvimento de fármacos

por meio de financiamento direto de pesquisas e de políticas que influenciem as atividades do setor privado. Podem não apenas alterar os resultados, como têm a responsabilidade de fazê-lo (MÉDECINS SANS FRONTIÈRES, 2001).

21

Políticas governamentais, cada vez mais, consideram que a pesquisa

financiada com dinheiro público precisa criar seu próprio valor econômico. Demanda-se aos cientistas não somente a publicação de suas pesquisas e a contribuição para o avanço da ciência, mas também a busca ativa da possível comercialização dos resultados de suas investigações (através de patentes, licenças, colaborações em pesquisas, criação e incubação de novas empresas de base tecnológica, etc.). Esta política, chamada de valorização da pesquisa, tornou-se objetivo importante das políticas de pesquisa pública, em especial nos setores de biotecnologia e saúde, nos quais os retornos financeiros são muito atraentes (MÉDECINS SANS FRONTIÈRES,

2001).

No Brasil, a pesquisa científica tem obtido resultados de grande

relevância, mas não consegue transformar em inovações os conhecimentos

produzidos. Ao contrário do que se observava há alguns anos, hoje, pode-se afirmar que várias atividades ligadas ao primeiro estágio tecnológico estão em curso no país. Porém, ainda encontram muitas dificuldades para chegar ao mercado ou

mesmo para explorar patentes, transferência de tecnologia, acordos de cooperação e outros mecanismos capazes de gerar recursos para financiar a própria pesquisa, além de contribuir para o seu aperfeiçoamento.

Entre as experiências recentes que procuraram responder às

exigências do processo de inovação no setor farmacêutico merecem destaque:

¾ os Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão – Cepids, apoiados pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – Fapesp;

¾ o Consórcio de Indústrias Farmacêuticas – Coinfar;

¾ acordos de cooperação universidade-empresa (Aché/Biosintética; Eurofarma;

Biolab/Sanus; União Química; Cristália; Hertape; a parceria do Instituto Butantan com a Sadia; entre outras);

¾ a criação do Instituto Uniemp – Fórum Permanente das Relações Universidade-Empresa; da Agência de Gestão de Inovação Farmacêutica – Agif; e da

Coordenação de Gestão Tecnológica da Fundação Oswaldo Cruz;

¾ o Programa Institutos do Milênio, do Conselho Nacional de Desenvolvimento

Científico e Tecnológico;

¾ o Instituto Virtual de Fármacos do Estado do Rio de Janeiro (IVFRJ), coordenado pela Faperj;

22

¾ a criação de redes de inovação ligadas ao projeto genoma (Rede Onsa - sigla em inglês correspondente à Organização para Seqüenciamento e Análise de

Nucleotídeos; Rede Nacional de Farmacogenética/Farmacogenômica - Refargen;

entre outras);

¾ a Política Industrial, Tecnológica e de Comércio Exterior – PITCE; o Programa de Incentivo à Inovação nas Empresas Brasileiras - Proinovação, da Financiadora

de Estudos e Projetos – Finep; a Lei de Propriedade Industrial; a Lei de

Biossegurança; a Lei de Genéricos; a Lei de Inovação; a Lei do Bem;

¾ a capacitação das universidades brasileiras para explorar patentes e

transferência de tecnologia (Universidade Estadual de Campinas; Universidade

de São Paulo; Universidade Federal de Minas Gerais; Universidade Federal do

Rio de Janeiro; Universidade Estadual Paulista; Universidade de Brasília; entre outras);

¾ a criação do Fórum Nacional de Gestores de Inovação e Transferência de

Tecnologia (Fortec) e do Fórum de Competitividade de Biotecnologia.

As dificuldades encontradas para articular as atividades de pesquisa e

desenvolvimento de fármacos já realizadas no país e a necessidade de conciliar esta atividade com outros instrumentos capazes de garantir a apropriabilidade do

conhecimento gerado e agregar valor aos resultados do trabalho inovativo, são desafios que este trabalho pretende enfrentar.

A hipótese primária que orientou esta tese pode ser sintetizada pela

afirmação de que o Brasil reúne as condições necessárias para participar do

processo de desenvolvimento de fármacos.

O materialismo histórico e o método crítico-dialético foram os

referenciais adotados para discutir o papel determinante das relações econômicas na pesquisa e desenvolvimento de fármacos. Estes métodos privilegiam

experiências, práticas, processos históricos e análises contextualizadas. Suas propostas são bastante críticas e manifestam interesses transformadores. Buscam inter-relação dos elementos da estrutura econômica com os da superestrutura social, política, jurídica e intelectual (MARTINS, 1994).

Utilizar o referencial materialista-histórico-dialético é procurar encontrar

caminhos o mais próximo da realidade, contribuindo com a sociedade, sem perder a postura crítica em relação aos seus próprios achados (SILVA, 2004).

23

Quanto aos procedimentos técnicos, trata-se de pesquisa bibliográfica

(DIEHL; TATIM, 2004; GIL, 1991; JUNG, 2004; TOBAR; YALOUR, 2001), cuja

busca, seleção e análise das fontes de informação foram determinadas pela

experiência profissional e acadêmica do autor na área da pesquisa e

desenvolvimento de fármacos.

A evolução das tecnologias envolvidas na pesquisa e desenvolvimento

de fármacos foi o ponto de partida escolhido para apresentar as trajetórias

tecnológicas na indústria farmacêutica e forneceu os elementos necessários para a compreensão da contemporaneidade deste processo. As características técnicas e os aspectos econômicos da pesquisa e desenvolvimento de fármacos também são

apresentados no Capítulo 1.

O segundo capítulo foi subdividido em duas partes: a primeira, aborda

a pesquisa e desenvolvimento de fármacos no mundo e, a segunda, no Brasil.

No contexto globalizado, apresenta análise da introdução de 766 novos

fármacos no mercado mundial, em período de 20 anos (1984-2003), com ênfase nos países e laboratórios inovadores, bem como nas classes e indicações terapêuticas dos novos fármacos. As planilhas que possibilitaram esta análise são apresentadas no Apêndice 1 - Desenvolvimento de fármacos: os lançamentos da indústria

farmacêutica no mercado mundial entre 1984 e 2003.

No contexto nacional, discute algumas experiências brasileiras na área

de pesquisa e desenvolvimento de fármacos, a fim de extrair subsídios para a

proposição de novas estratégias de fomento.

A importância da inovação tecnológica e do cenário político-

institucional para a pesquisa e desenvolvimento de fármacos é abordada no terceiro capítulo, no qual se destaca o papel do sistema internacional de patentes enquanto mecanismo de proteção aos avanços técnicos e científicos.

O capítulo final procura atingir o objetivo principal deste trabalho, que é

discutir estratégias de fomento para a pesquisa e desenvolvimento de fármacos no país, procurando conciliar os requisitos técnicos e econômicos deste processo com as competências preexistentes e viabilizar a inserção do Brasil no rol dos países inovadores.

24

CAPÍTULO 1

DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS: EVOLUÇÃO, CARACTERÍSTICAS

TÉCNICAS E ECONÔMICAS

Em toda a história da humanidade, o homem sempre buscou na

natureza os recursos necessários para a alimentação, o alívio da dor e a cura das doenças. Embora a medicina alopática praticada na atualidade tenha sua origem na cultura grega, o uso de plantas na medicina era muito difundido no Egito, Índia e China há mais de 8000 anos (BARROS, 1995; DIXON, 1981; KAUL, 1998).

A evolução da indústria farmacêutica, por sua vez, pode ser analisada

como processo de adaptação a choques tecnológicos e institucionais, dividido em três períodos principais. O primeiro, corresponde ao intervalo entre 1850-1945, no qual poucos fármacos foram desenvolvidos (MALERBA; ORSENIGO, 2001).

O desenvolvimento da penicilina em larga escala marcou o início do

segundo período da evolução da indústria farmacêutica, caracterizado pela criação de programas de pesquisa e desenvolvimento no interior das empresas e pelas

taxas relativamente altas de introdução de novos fármacos. Neste período, a

estratégia dominante começou com triagens empíricas e evoluiu até chegar aos

métodos de planejamento racional, valendo-se muito dos avanços em bioquímica

molecular, farmacologia e enzimologia (MALERBA; ORSENIGO, 2001).

O terceiro período, embora ainda não tenha alcançado todos os

resultados esperados, teve início no final dos anos 70, com o uso das ferramentas de engenharia genética na produção e descoberta de novos fármacos (MALERBA;

ORSENIGO, 2001).

Na terapêutica atual, ainda predominam os fármacos sintéticos. A base

científica para esta transformação foi o grande avanço da química, especialmente da química orgânica. Antes de chegar neste estágio, porém, o desenvolvimento de

fármacos explorou o isolamento de compostos naturais, que por sua vez, serviram como protótipos para modificações moleculares, resultando em novos fármacos com propriedades mais desejáveis que seus precursores (KOROLKOVAS;

BURCKHALTER, 1982).

Após a Segunda Guerra Mundial, a taxa de desenvolvimento científico

e tecnológico cresceu de maneira exponencial a cada década. Mais recentemente, 25

os avanços da biologia molecular têm permitido analisar as interações entre as moléculas dos fármacos e as macromoléculas biológicas, aprimorando as

tecnologias envolvidas neste processo. São estas novas tecnologias que prometem revolucionar, mais uma vez, o desenvolvimento de fármacos (KAUL, 1998).

A pesquisa farmacêutica tem sido moldada por algumas áreas do

conhecimento: a química, a fisiologia, a farmacologia, a microbiologia, a bioquímica e a biologia molecular. A química foi a primeira e é, até hoje, a base principal para o desenvolvimento de fármacos. A fisiologia e a farmacologia foram ciências que evoluíram a partir do início do século XX, ganhando forte impulso com o próprio desenvolvimento de fármacos, e se tornaram ferramentas importantes para a

compreensão das funções fisiológicas e dos mecanismos das doenças (DREWS,

1995).

Antibióticos, por sua vez, assumiram papel relevante a partir de 1940,

quando Chain e Florey decidiram estudar produtos do metabolismo microbiano. A bioquímica, além de contribuir para a compreensão dos mecanismos fisiológicos e farmacológicos, assumiu papel de destaque com o desenvolvimento da tecnologia do DNA recombinante e anticorpos monoclonais, propiciando o desenvolvimento de insulinas, hormônios, interferonas e outros fármacos (DREWS, 1995).

Pode-se afirmar que no século XX originou-se uma indústria

farmacêutica multinacional com extraordinária capacidade de pesquisa e

desenvolvimento (REICH, 2000). Porém, contradizendo este potencial inovador, o número de fármacos introduzidos no mercado caiu, de maneira acentuada, a partir de 1960 e tem variado pouco desde 1985.

Modelagem molecular, química combinatória, bioinformática, fármacos

direcionados a receptores ou enzimas, além da terapia gênica, encontram-se entre as áreas mais exploradas no desenvolvimento de fármacos. Para a maioria dos

autores contemporâneos, a ciência genômica apresenta o maior potencial de

impacto no desenvolvimento de fármacos (DREWS, 2000; GIBBS, 2000; KAUL,

1998; REICH, 2000; ROSAMOND; ALLSOP, 2000; SANDER, 2000; SCHREIBER,

2000).

Segundo Drews (1995), na era genômica do desenvolvimento de

fármacos, novas perspectivas podem ser apontadas:

¾ embora os objetivos da pesquisa e desenvolvimento de fármacos e dos cientistas da área biológica continuem distintos, o objeto de suas atenções agora coincide.

26

Após desenvolver seus próprios métodos e acumular conhecimentos no estudo

de bactérias, vírus, fagos, etc., a biologia molecular alcançou maturidade que faz do projeto genoma e de seus desdobramentos a matéria-prima para o seu próprio aperfeiçoamento. E mais: tudo o que se aprendeu com o projeto genoma não

precisa ser traduzido para a medicina - já se encontra dentro deste contexto; ¾ enquanto na atualidade, a terapêutica se baseia majoritariamente em tratamentos sintomáticos, o desenvolvimento de fármacos deve passar a enfrentar a causa

das doenças e não os seus sintomas;

¾ o conhecimento da estrutura e função dos genes deve possibilitar intervenções terapêuticas não-medicamentosas e, ao invés de gerar um novo tipo de empresa

farmacêutica, pode originar nova indústria de serviços nesta área.

Porém, à semelhança com o ocorrido no início do século passado,

quando novas instituições tiveram que ser criadas para apoiar a pesquisa

interdisciplinar e o desenvolvimento de fármacos, as condições para esta mudança também devem ser buscadas nos dias de hoje. Naquele momento, a interação da

química com a farmacologia foi fundamental para resultar nos avanços científicos e terapêuticos. Na atualidade, as necessidades de interação foram ampliadas; não bastam a química e a farmacologia. É preciso criar ambiente propício à interação entre a química, a farmacologia, a ciência genômica e a bioinformática (DREWS, 2000).

A biotecnologia mostrou que o desenvolvimento de fármacos exige

agora base industrial diversificada e flexível. Portanto, a interação entre indústria farmacêutica e organizações de pesquisa deve ser capaz de gerar os instrumentos técnicos e institucionais necessários para aplicar os avanços científicos na solução dos problemas sociais (DREWS, 2000).

1.1 – Características técnicas da pesquisa e desenvolvimento de fármacos

Até 1930, época da descoberta da sulfonamida, as empresas

farmacêuticas empreendiam pouca pesquisa formal. A maioria dos novos fármacos baseava-se em substâncias químicas orgânicas preexistentes ou provinha de fontes 27

naturais; nessa época, a segurança e/ou eficácia dos medicamentos eram

comprovadas por número reduzido de provas (MALERBA; ORSENIGO, 2001).

A pesquisa de fármacos, como ocorre atualmente, teve início quando a

química alcançou grau de maturidade que permitiu a aplicação de seus princípios e métodos para a solução de problemas em outras áreas e avançou muito quando a

farmacologia tornou-se disciplina bem definida (DREWS, 2000).

Na primeira metade do século XX o conhecimento biológico sobre as

doenças era escasso, embora as oportunidades de desenvolvimento de fármacos

fossem bastante amplas. Assim, as companhias farmacêuticas desenvolveram a

abordagem científica hoje conhecida como triagem aleatória (do inglês, randon screening), na qual compostos químicos sintéticos e produtos naturais eram ensaiados “in vitro” e “in vivo”, com pouca racionalidade, procurando identificar aplicações terapêuticas potenciais (MALERBA; ORSENIGO, 2001).

Embora estas substâncias fossem ensaiadas com objetivo terapêutico

definido, muitos fármacos foram descobertos acidentalmente, por manifestarem

efeitos importantes para o tratamento de outras doenças (MALERBA; ORSENIGO,

2001). Estas descobertas de fármacos ao acaso são também conhecidas pelo termo inglês serendipity, criado por Horace Walpole, em 1574, com base em um poema no qual três príncipes de Serendip (Sri Lanka) faziam descobertas, acidentais ou por sagacidade, acerca de coisas que não estavam procurando (SNEADER, 1986;

TAYLOR; KENNEWELL, 1981).

Os exemplos de fármacos descobertos desta maneira se multiplicam

até os nossos dias. O emprego do éter e do óxido nitroso como anestésicos gerais, por volta de 1840; clordiazepóxido, como ansiolítico; fenobarbital, como

anticonvulsivante; clorpromazina e haloperidol, como neurolépticos; imipramina, iproniazida e mianserina, como antidepressivos; petidina, como analgésico opióide; amiodarona, como antiarrítmico; e inúmeros outros. O exemplo mais conhecido

ainda é o da penicilina, e um dos mais recentes, é o da sildenafila, conhecido comercialmente como Viagra® (SILVERMAN, 1992; SNEADER, 1986; TAYLOR;

KENNEWELL, 1981).

A constatação de que modificações na estrutura química destes

compostos possibilitavam a descoberta de novos fármacos com propriedades muitas vezes superiores àquelas dos protótipos, deu origem a uma estratégia dominante no desenvolvimento de fármacos. No princípio, estas modificações eram aleatórias, 28

mas foram se tornando cada vez mais sistemáticas e passaram a explorar, de

maneira crescente, a base de conhecimento da química, biologia e medicina

(SWEENY, 2002).

A capacidade técnica para alterar, de forma controlada, a estrutura

química das substâncias e o aumento do conhecimento sobre a relação entre

estrutura e respectiva atividade biológica criaram as condições necessárias para nova revolução na terapêutica medicamentosa (PALMEIRA FILHO; PAN, 2003).

Com o passar do tempo, as empresas farmacêuticas inovadoras

introduziram processos altamente disciplinados de pesquisa e desenvolvimento.

Suas capacidades tecnológicas baseavam-se em processos de organização interna e habilidades tácitas, tornando difícil a imitação por concorrentes potenciais e criando fortes barreiras à entrada de novas empresas (MALERBA; ORSENIGO,

2001).

Após a descoberta da penicilina e outros antibióticos, muitas empresas

farmacêuticas criaram departamentos de microbiologia e unidades de fermentação, as quais foram adicionadas ao seu escopo tecnológico. Foram poucas as grandes companhias que não participaram da pesquisa e desenvolvimento de antibióticos.

Empresas como Merck, Sandoz e Takeda, usaram sua capacitação em

microbiologia para desenvolver fármacos com outras propriedades farmacológicas além das quimioterápicas (DREWS, 2000).

Outra abordagem no desenvolvimento de fármacos baseou-se na

descoberta da função biológica de moléculas do nosso próprio organismo que

pudessem ser empregadas na terapêutica. Esta estratégia teve início com o

desenvolvimento da insulina injetável pelo laboratório Lilly, por volta de 1920, ganhando impulso adicional com a evolução da biotecnologia (SWEENY, 2002).

Apesar da semelhança dos biofármacos com moléculas do nosso

próprio organismo, sua obtenção é, por vezes, mais difícil e dispendiosa, gerando medicamentos também mais caros. Além desta desvantagem, são difíceis de

purificar, de produzir em grande quantidade e, em geral, só podem ser administrados por via parenteral (SWEENY, 2002).

A partir de meados dos anos 70, avanços significativos em fisiologia,

farmacologia, enzimologia e biologia celular – a maior parte beneficiando-se de financiamento público de pesquisas – propiciaram progresso significativo na

capacidade de compreender o mecanismo de ação dos fármacos existentes e as

29

raízes bioquímicas e moleculares de muitas doenças (MALERBA; ORSENIGO,

2001).

Esses novos conhecimentos apresentaram impactos profundos no

processo de descoberta de fármacos, mas não foram adotados de maneira uniforme pela indústria. Para qualquer empresa, esta mudança técnica dependia, diretamente, da habilidade de se apropriar do conhecimento gerado através de incentivos

públicos. Empresas menores e algumas outras com domínio pleno das técnicas

anteriores mostraram-se resistentes para incorporar novas tecnologias adotadas pelos concorrentes. Enquanto as maiores empresas dos Estados Unidos, Inglaterra e Suíça estavam entre as pioneiras das novas tecnologias, empresas européias e japonesas parecem ter sido mais lentas frente às oportunidades apresentadas pela ciência nova (MALERBA; ORSENIGO, 2001).

Deve-se considerar que, para alcançar os benefícios econômicos

originados por uma inovação, é preciso ter o controle sobre outros ativos

complementares importantes; em particular, competência na administração de

ensaios clínicos em larga escala, domínio dos processos de registro de novos

medicamentos, comercialização e distribuição, que também representam

importantes barreiras à entrada. Em conseqüência, ao longo de sua história, a indústria farmacêutica vem se caracterizando por heterogeneidades significativas no que tange às orientações estratégicas e capacidades inovadoras (MALERBA;

ORSENIGO, 2001).

A partir da década de 1980, o arsenal terapêutico foi ampliado com

produtos obtidos através de processos biotecnológicos, que utilizam princípios da engenharia genética, tais como fermentações com microorganismos geneticamente modificados e cultura de células de mamíferos (PALMEIRA FILHO; PAN, 2003).

Esta transição estava acontecendo quando a genética molecular e a

tecnologia do DNA recombinante abriram fronteira inédita para a inovação

farmacêutica. A aplicação destes avanços seguiu, de início, duas trajetórias técnicas distintas: o uso da engenharia genética como tecnologia de processo para fabricar proteínas cujo valor terapêutico já estava bem estabelecido; e uma segunda

trajetória, que aplicava os avanços em genética e biologia molecular como

ferramenta para aumentar a produtividade da pesquisa e desenvolvimento de

fármacos. Com a experiência adquirida pela indústria nestas áreas, houve a fusão destas duas trajetórias (MALERBA; ORSENIGO, 2001).

30

Acredita-se que a identificação de novos alvos terapêuticos norteará o

desenvolvimento de fármacos. Estima-se que a terapêutica esteja baseada em cerca de 500 alvos moleculares; porém, este número pode chegar a cinco ou dez mil

alvos, revelando a amplitude do potencial inexplorado (DREWS, 2000). A genômica se transformou na principal fonte de alvos moleculares para medicamentos e a

bioinformática tornou-se fundamental para identificar e validar estes alvos, bem como para reduzir o custo da pesquisa em laboratório (POLLOCK; SAFER, 2001).

Os projetos genoma estão revolucionando a pesquisa médica e

biotecnológica, fornecendo informações que permitem a compreensão dos

fenômenos e mecanismos biológicos envolvidos no funcionamento dos seres vivos.

A automatização crescente e o ganho contínuo em rendimento e produtividade têm reduzido os custos do seqüenciamento genômico de forma drástica (PORTO, 2004).

Estes projetos são, em grande maioria, esforços multilaterais e

multidisciplinares visando à determinação dessas seqüências de bases dos

organismos de interesse. Já são mais de mil vírus e mais de uma centena de

microrganismos completamente seqüenciados, além do genoma humano e de outras

espécies vertebradas e invertebradas, incluindo insetos, outros animais e plantas (PORTO, 2004).

Enquanto a identificação de novas seqüências biológicas cresce de

maneira exponencial, a capacidade em analisar as informações geradas pelos

projetos genoma ainda é bastante limitada, tanto por questões técnicas quanto econômicas. Outro problema a ser superado refere-se à freqüência de erros na

anotação funcional de uma nova proteína. Assim, a bioinformática precisa ser

aprimorada e fornecer os instrumentos necessários (computadores e programas)

para diminuir as falhas que levam a interpretações erradas do genoma,

possibilitando melhor aproveitamento prático e aplicado dos mesmos (RIGDEN;

VIEIRA DE MELLO, 2002).

A bioinformática é disciplina científica nova, com raízes nas ciências da

computação, na estatística e na biologia molecular. Desenvolveu-se para viabilizar a análise dos resultados do seqüenciamento de genes, que produz quantidades cada vez maiores de dados sobre proteínas, DNA e RNA. Desse modo, os pesquisadores passaram a utilizar métodos estatísticos capazes de interpretar grandes quantidades de dados biológicos, a predizer funções dos genes e a demonstrar relações entre genes e proteínas (VOGT, 2003).

31

O papel da bioinformática na decodificação de um gene é muito

importante, do ponto de vista da velocidade com que a tarefa pode ser realizada. O

Projeto Genoma Humano, concebido em 1987, foi previsto para ser desenvolvido e concluído em 15 anos. Este prazo acabou sendo antecipado, em cerca de cinco

anos, tendo sido considerado decifrado em seus aspectos essenciais, em 26 de

junho de 2000. Hoje, para que se possa ter idéia da contribuição que a informática trouxe ao desenvolvimento da genômica, um novo gene, com cerca de 12 mil bases, pode ter sua seqüência decifrada em um minuto, enquanto há três anos atrás, a mesma tarefa levaria 20 minutos e há 20 anos, mais ou menos um ano (VOGT,

2003).

A bioinformática é imprescindível para a manipulação dos dados

biológicos. Ela pode ser definida como modalidade que abrange todos os aspectos de aquisição, processamento, armazenamento, distribuição, análise e interpretação da informação biológica. Através da combinação de procedimentos e técnicas da matemática, da estatística e da ciência da computação são elaboradas várias

ferramentas que auxiliam a compreensão do significado biológico representado nos dados genômicos. Além disso, a criação de bancos de dados com as informações já processadas, acelera a investigação em outras áreas como a medicina, a

biotecnologia, a agronomia, etc. (BORÉM; SANTOS, 2001).

O Centro Nacional para Informação Biotecnológica dos Estados Unidos

(do inglês, NCBI - National Center for Biotechnology Information) é considerado o banco de dados central sobre informações genômicas. Vários outros bancos de

dados similares estão distribuídos por países da Europa e no Japão, mas todos trocam dados, em intervalos de 24 horas, com o NCBI. O GenBank é o principal

banco de dados do NCBI e armazena todas as seqüências disponíveis já publicadas de DNA (desde seqüências pequenas até genomas inteiros), RNA e proteínas

(SANTOS; ORTEGA, 2002).

Uma das estratégias mais exploradas na genômica é a análise de

seqüências, ou seja, a busca em bancos de dados para encontrar seqüências

similares que sejam supostamente homólogas, ou melhor, que pareçam ter o mesmo ancestral evolucionário. Várias ferramentas desenvolvidas pela bioinformática permitem o acesso e a análise dos dados no GenBank. A ferramenta da

bioinformática mais utilizada para alcançar este objetivo é a BLAST - Basic Local Alignment Search Tool. Através deste algoritmo pode-se comparar uma seqüência 32

de DNA ou uma proteína qualquer, com todas as seqüências genômicas de domínio público. É importante mencionar que o programa BLAST não procura conduzir uma comparação da extensão total das moléculas comparadas, mas apenas identificar, no banco de dados, a presença de uma seqüência bastante parecida com a

pesquisada. Descarta, assim, os resultados não produtivos e estende a vizinhança da região de homologia detectada até o limite das possibilidades (POLLOCK;

SAFER, 2001; SANTOS; ORTEGA, 2002).

Novas tecnologias no campo da genômica, proteômica e bioinformática

estão sendo empregadas na identificação de novos alvos terapêuticos. A

identificação e validação destes alvos empregam modelos animais e de doenças

(SWEENY, 2002).

Ferramentas como química combinatória e químio-informática são

usadas para gerar protótipos múltiplos para serem testados contra alvos específicos através de ensaios biológicos automatizados, também denominados triagem de alta velocidade (do inglês HTS - High Throughput Screening). Microtecnologia, nanotecnologia, robótica e outras técnicas novas assumem papel importante neste processo de triagem. Candidatos promissores, obtidos por estas abordagens, são otimizados em paralelo aos ensaios pré-clínicos. Só depois, o candidato a fármaco poderá enfrentar os testes em pacientes saudáveis e doentes, desde que autorizado pelas agências regulatórias (SWEENY, 2002).

Estas tecnologias inovadoras são bastante recentes e sujeitas a

mudanças e desenvolvimento rápidos, não raro imprevisíveis (SWEENY, 2002). Este talvez seja um dos fatores que não permitiram que muitas empresas biotecnológicas atingissem a maturidade comercial. Além disso, era necessário entender melhor os processos biológicos envolvendo proteínas e identificar os efeitos terapêuticos específicos de tais proteínas. O progresso subseqüente de empresas individuais e da indústria como um todo foi prejudicado pela grande dificuldade encontrada na análise do funcionamento de outras proteínas relacionadas com doenças

específicas. Faltou também competência em outros aspectos cruciais do processo inovador: conhecimento e experiência nos ensaios clínicos, no processo de

aprovação de novos fármacos e na comercialização de medicamentos. Uma

alternativa encontrada foi a associação com grandes empresas farmacêuticas,

originando companhias de pesquisa, e passando a fornecer serviços especializados de alta tecnologia (MALERBA; ORSENIGO, 2001).

33

Acordos de cooperação permitiram que as novas empresas de

biotecnologia acumulassem recursos para financiar suas pesquisas e, ao mesmo

tempo, acessassem capacidades organizacionais no desenvolvimento e

comercialização de produtos. Já as grandes empresas farmacêuticas aproveitaram para explorar, adquirir e desenvolver novas tecnologias (MALERBA; ORSENIGO,

2001).

Pode-se afirmar que, no momento, estas novas tecnologias estão

sendo desenvolvidas, de forma intensiva, por grupos de pesquisa, companhias de biotecnologia e empresas farmacêuticas tradicionais (SWEENY, 2002).

Os avanços tecnológicos de ferramentas para o desenvolvimento de

fármacos têm levado cientistas e executivos de grandes empresas farmacêuticas a acreditar em crescimento revolucionário na habilidade da indústria para identificar e procurar novos alvos terapêuticos. Desde o início dos anos 1990, o investimento em pesquisa nesta área tem aumentado, alcançando cerca de 60-70% do portfólio de produtos em desenvolvimento. Porém, a análise dos medicamentos introduzidos no mercado entre 1990 e 2001, pelas 15 maiores companhias farmacêuticas, não

demonstrou vantagens dos produtos que representavam maior novidade (sem

precedentes); estes compostos apresentaram maior risco e menor taxa de sobrevida no mercado em comparação com os compostos que já possuíam precedentes no

mercado. De fato, dos 31 blockbusters - medicamentos com faturamento anual superior a US$ 1 bilhão - introduzidos no mercado entre 1990 e 2001, 74% não

representavam o primeiro fármaco da sua classe – first-in-class (MA; ZEMMEL, 2002).

Uma vez que a indústria farmacêutica tem se concentrado no

desenvolvimento de moléculas com peso molecular menor que 500, estima-se que

existam cerca de 10200 compostos com esta característica e apenas 1050 com

propriedades terapêuticas. Foram criadas bibliotecas de possíveis candidatos a fármacos, reunindo compostos disponíveis na natureza e compostos sintetizados em laboratório. Uma vez identificado o alvo terapêutico, os compostos destas bibliotecas são testados contra ele. Embora ativos, via de regra, estes protótipos não estão prontos para serem utilizados na terapêutica, surgindo a necessidade de sintetizar análogos com propriedades superiores aos seus precursores (SWEENY, 2002).

Assim, enquanto alguns autores afirmam que, nos últimos anos, a

integração da química combinatória com a triagem de alta velocidade aumentou

34

muito a produtividade da pesquisa e desenvolvimento de fármacos (SWEENY,

2002), outros argumentam que, embora esta combinação tenha gerado inúmeros

novos ligantes, estes, por sua vez, têm se mostrado menos adequados quando

submetidos aos ensaios clínicos. Moléculas maiores, com maior lipossolubilidade e/ou mais flexíveis apresentam maior probabilidade de reprovação nos ensaios

clínicos (BOOTH; ZEMMEL, 2004).

De fato, Sneader (1996) afirmou que apenas 244 protótipos foram

responsáveis pelo desenvolvimento de quase todos os fármacos utilizados na

terapêutica.

Por outro lado, Sweeny (2002) afirma que a maioria das empresas

farmacêuticas e de biotecnologia explora a química combinatória e a triagem de alta velocidade em seus laboratórios e esta tecnologia já está relativamente madura. Em 2000, cerca de 50% dos protótipos identificados pela GlaxoSmithKline eram oriundos destes processos.

Outras técnicas in silico (no computador) têm sido empregadas para

estudar as interações dos fármacos com os alvos terapêuticos, apoiadas em

técnicas como cristalografia de raios-X, espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear. Segundo estimativa do Boston Consulting Group, citada por Sweeny (2002), estas tecnologias in silico poderiam reduzir até US$ 130 milhões do custo do desenvolvimento do fármaco (US$ 880 milhões segundo a mesma fonte) e oito meses de trabalho.

Através da comparação do genoma humano de pacientes saudáveis e

doentes, foram construídas bibliotecas de polimorfismo de base única (do inglês SNP - Single Nucleotide Polymorphism) que servem como marcadores genéticos para localizar herança familiar. Alguns são importantes do ponto de vista funcional e devem fornecer bons marcadores para doenças genéticas, afetando a

suscetibilidade às doenças e a resposta aos medicamentos. A maioria das empresas farmacêuticas e de biotecnologia tem acesso a bases de dados genômicas e SNPs (POLLOCK & SAFER, 2001; SWEENY, 2002).

Segundo estimativa do Boston Consulting Group, citada por Sweeny

(2002), o impacto das tecnologias genômicas poderia reduzir em até US$ 140

milhões o custo do desenvolvimento de um fármaco e 11 meses de trabalho. Mas

vale destacar que esta economia só seria observada após algum tempo de

aplicação destas técnicas.

35

Na era genômica, a bioinformática e outras tecnologias de informação

tornaram-se imprescindíveis para organizar e gerenciar informações obtidas no processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos, aumentando a eficiência e a velocidade de análise destas informações. Neste cenário são observadas algumas estratégias predominantes: alianças entre empresas farmacêuticas e de tecnologia da informação; formação de equipes de bioinformática dentro das grandes

companhias farmacêuticas e de biotecnologia; criação de empresas especializadas em bioinformática que vendem seus serviços para empresas farmacêuticas

(SWEENY, 2002).

Tecnologia da informação, gerenciamento de informações, aplicação

de programas, bases de dados e recursos computacionais formam a infra-estrutura necessária à bioinformática. Esta, por sua vez, desempenha papel fundamental e é empregada de forma exaustiva em biologia molecular, genômica, transcriptômica, metabolômica, proteômica e em planejamento de fármacos com auxílio do

computador (do inglês CADD – Computer-assisted drug design). (CASEY, 2005).

Breve definição destas novas áreas da ciência pode ser vista na Tabela 1.

Tabela 1 – Descrição das ciências “ômicas”

Nível de Análise

Definição

Método de Análise

Genoma

Conjunto completo de genes de um

Seqüenciamento sistemático do DNA

organismo ou de suas organelas

Transcriptoma

Conjunto completo de moléculas de RNA

Hibridização. Análise seriada da

mensageiro presente em uma célula,

expressão gênica. Microarranjos de

tecido ou órgão

DNA

Proteoma

Total de moléculas protéicas presentes

Eletroforese bidimensional.

em uma célula, tecido ou órgão

Microarranjos de peptídeos

Metaboloma

Conjunto completo de metabólitos

Espectroscopia no infravermelho.

(intermediários de baixo peso molecular)

Espectrometria de massas.

em uma célula, tecido ou órgão

Espectrometria com ressonância

magnética nuclear.

Fonte: García-Vallejo (2004).

Para estudar o transcriptoma não é necessário seqüenciar todos os

genes de um tecido ou organismo. Grande parte dos genes pode ser identificada através da análise de pequenas seqüências que funcionam como etiquetas. Estas seqüências, chamadas etiquetas de seqüência expressa (do inglês, EST -

Expressed Sequence Tag), são resultados do seqüenciamento parcial de cDNAs. O

36

objetivo das ESTs é identificar a presença de genes expressos em um

transcriptoma, associando a etiqueta ao gene (e sua função) através de programas como o BLAST, que faz busca por homologias (SANTOS; ORTEGA, 2002).

A análise das ESTs tem sido explorada como atalho para a utilização

das informações do genoma, antes mesmo dele ser completamente elucidado.

Compreender como as proteínas interagem e como a modificação do

comportamento de uma proteína afeta outra é fundamental para o desenvolvimento de fármacos e emprega tecnologias bastante difundidas no meio científico, como os chips e microarranjos de DNA (POLLOCK; SAFER, 2001).

Nova disciplina, a farmacogenômica, gerou investimentos vultosos de

várias empresas para desenvolvimento de novos medicamentos a partir de análises genômicas. Grande parte da pesquisa em farmacogenômica depende da

identificação de variações interindividuais em humanos para a localização de genes relacionados à suscetibilidade ou resistência a doenças ou fármacos.

Algumas empresas, tal como a Orchid BioSciences, possuem bancos

de dados privados contendo estas variações genéticas, a maior parte do tipo SNPs , que correspondem a variantes em apenas uma posição nucleotídica. O NCBI possui banco de dados de SNPs de diferentes organismos, sendo que na espécie humana

são mais de quatro milhões catalogadas. A Celera investiu fortemente na

identificação de SNPs de camundongo para aplicações na farmacogenômica. A

partir das coleções de SNPs pode-se estudar com métodos de biologia molecular e ferramentas de bioinformática as associações entre os distintos alelos e as

características importantes para o desenvolvimento de novos medicamentos e de tratamentos mais precisos e sem efeitos colaterais (SANTOS; ORTEGA, 2002).

A constatação de que nem todos os pacientes com uma mesma

doença respondem ao mesmo tratamento, aumenta a expectativa de que a

farmacogenômica influencie, de maneira incisiva, a descoberta, o desenvolvimento e a comercialização de medicamentos. Beta-bloqueadores são ineficazes para 15-35%

dos pacientes hipertensos; antidepressivos tricíclicos não apresentam efeito para 20-50% dos pacientes; e interferonas são inúteis para 30-70% dos pacientes

(SWEENY, 2002).

Entre as perspectivas da farmacogenômica estão as possibilidades de

recuperar fármacos reprovados em ensaios clínicos anteriores devido a reações adversas em grupos muito pequenos na população; de aprimorar a seleção de

37

voluntários nos ensaios clínicos; e de estimular os médicos a prescreverem o

medicamento mais adequado para cada perfil genético dos pacientes, na dose mais adequada (SWEENY, 2002).

Segundo Venter (2001), o fundador da Celera Genomics, empresa

norte-americana envolvida no seqüenciamento do genoma humano, o papel dos

genes e do ambiente no aparecimento das doenças não são separáveis e duas

falácias devem ser evitadas: o determinismo – a idéia de que todas as

características de um ser são ditadas pelo genoma; e o reducionismo – acreditar que após o seqüenciamento do genoma humano seja apenas questão de tempo para

entendermos as funções e interações dos genes que darão a descrição causal

completa da variabilidade humana.

Além disso, independente da nova tecnologia adotada, continuam

existindo custos significativos para transferir conhecimento entre organizações diferentes, em especial para o componente tácito e específico do conhecimento.

Assim, o processo de desenvolvimento de fármacos ainda requer a integração de diferentes disciplinas, técnicas, rotinas e procedimentos experimentais que se encontram fragmentados e dispersos. Uma vez que a taxa de mudança tecnológica ainda é muito alta, nenhuma instituição isolada é capaz de reunir no seu interior todos os requisitos necessários para levar produtos novos ao mercado (MALERBA; ORSENIGO, 2001).

O importante é não iludir o público. O seqüenciamento do genoma

humano foi discutido por cerca de dez anos antes de atingir a fase de deciframento do código genético, que demorou dois anos. Serão necessários mais dez anos para transformar esses conhecimentos em novos medicamentos ou curas; estes, por sua vez, serão caros e se tornarão privilégio dos ricos. E muitos, ainda por várias décadas, continuarão a sofrer de desnutrição e de infecções diversas (GOFFEAU, 2000).

1.2 – Aspectos econômicos da pesquisa e desenvolvimento de fármacos

O processo de desenvolvimento de fármacos pode ser descrito de

várias maneiras, sendo adotada neste trabalho a seguinte classificação:

38

¾ pesquisa básica e obtenção do protótipo;

¾ otimização do protótipo;

¾

ensaios pré-clínicos (avaliação farmacológica preliminar; avaliação

farmacológica secundária; estudos farmacocinéticos e avaliação toxicológica); ¾ atividades

paralelas

aos

ensaios pré-clínicos (desenvolvimento de formulações e

testes de estabilidade; obtenção do novo composto);

¾ ensaios clínicos pré-comercialização - fase I, II e III;

¾ desenvolvimento do processo de produção e controle de qualidade;

¾ atividades regulatórias - autorização para testar o candidato clínico em seres humanos (do inglês IND – Investigational New Drug) e autorização para comercialização do novo medicamento (do inglês NDA – New Drug Application); ¾ ensaios clínicos pós-registro - fase IV;

¾ definição da estratégia de comercialização e desenvolvimento dos canais de distribuição.

Muitos autores subdividem este processo apenas em:

¾ descoberta – envolve as etapas de pesquisa básica, síntese ou extração e

avaliação biológica preliminar; e

¾ desenvolvimento – envolve os ensaios pré-clínicos e clínicos.

O financiamento da pesquisa em saúde nos Estados Unidos está

apoiado na indústria biofarmacêutica (55,1%) e no financiamento público federal, estadual e local (38,6%), somando aproximadamente 57 bilhões de dólares em

1999, ou cerca de 250 dólares per capita (ROSENBERG, 2002). Silverstein e

colaboradores (1995) estimaram que para cada dólar investido em pesquisa médica são economizados, no mínimo, 3 dólares com gastos em saúde.

Na indústria farmacêutica, o investimento maciço em pesquisa e

desenvolvimento se deu após esforço intenso para desenvolver a penicilina durante a Segunda Guerra Mundial, e também, pelo reconhecimento que o desenvolvimento de fármacos poderia ser muito lucrativo; as empresas farmacêuticas realizaram investimentos volumosos em pesquisa e desenvolvimento e construíram ampla

capacidade de P&D interna. Se antes da guerra havia pouco incentivo público para as pesquisas relacionadas com saúde, depois que a guerra acabou, este cenário se inverteu, criando as condições necessárias para um período de grande prosperidade (MALERBA; ORSENIGO, 2001).

39

O financiamento da pesquisa e desenvolvimento depende da

capacidade de investimento das empresas inovadoras, e esta, por sua vez, depende do volume de vendas dos medicamentos comercializados. Observando-se o

mercado mundial de medicamentos, é possível estimar que as cifras envolvidas na pesquisa e desenvolvimento, embora elevadas, são compatíveis com o faturamento das empresas (CALLEGARI, 2000). Em 2004, por exemplo, o mercado mundial de

medicamentos movimentou US$ 550 bilhões. América do Norte, Europa e Japão

foram responsáveis por 88,5% do faturamento, enquanto a América Latina, embora representasse apenas 3,8% das vendas, apresentou a maior taxa de crescimento

(13,4%) em relação a 2003 (GRAY, 2005).

Fusões e aquisições na indústria farmacêutica são muito freqüentes

desde a década de 80 e também contribuem para ampliar a competência na área da P&D de fármacos. Com o objetivo de reduzir custos, aumentar rentabilidade, ter maior capacidade de investimentos e maior competitividade no mercado, as firmas têm procurado comprar ou se fundir a outras grandes empresas, com a finalidade de explorar economias de escala e de escopo em pesquisa e desenvolvimento de

fármacos (CALLEGARI, 2000; SWEENY, 2002).

Empresas resultantes de processos de fusão e aquisição representam

os principais grupos farmacêuticos mundiais: Pfizer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Novartis, Bristol-Myers Squibb, entre outras (CALLEGARI, 2000).

Além de apostar nas fusões e aquisições para aumentar a

produtividade da pesquisa e desenvolvimento, as companhias farmacêuticas têm

procurado ampliar suas capacidades internas, em especial, através do recrutamento de pessoal novo e pela aquisição de novas plataformas tecnológicas.

Reconheceram também que não poderiam desenvolver novos fármacos confiando

somente nos seus próprios recursos e passaram a estabelecer parcerias com

empresas de biotecnologia e outras empresas que estão investigando candidatos promissores ou desenvolvendo novas ferramentas e serviços (SWEENY, 2002).

As principais causas da baixa produtividade no desenvolvimento de

fármacos são: risco elevado das estratégias genômicas; bibliotecas químicas

inadequadas; aumento das exigências regulatórias; maior rigor no acompanhamento dos projetos; e emprego de novas tecnologias, que ainda não apresentaram os

resultados esperados. Talvez o tamanho das grandes companhias também

40

represente maior dificuldade para inovar, porém isto ainda não está claro (BOOTH; ZEMMEL, 2004).

Reduzir o risco e aumentar a produtividade na pesquisa e

desenvolvimento de fármacos são desafios que as empresas farmacêuticas

inovadoras não têm medido esforços para enfrentar (PREZIOSI, 2004).

Visando a redução dos riscos, as empresas têm gerenciado

rigorosamente seus portfólios de pesquisa, tanto do ponto de vista científico, quanto econômico (DICKSON; GAGNON, 2004).

Entre os fármacos que iniciaram os ensaios clínicos entre 1983 e 1994,

apenas 21,5% chegaram ao mercado; antiinfecciosos apresentaram o maior

percentual de sucesso (28,1%), enquanto fármacos com ação central atingiram

apenas 14,5% (DIMASI et al., 2001).

Estudo envolvendo os fármacos obtidos por dez grandes empresas

farmacêuticas dos Estados Unidos e Europa, entre 1991-2000, revelou que a taxa média de sucesso entre a primeira administração em humanos até o registro do

medicamento é cerca de 11%, mas varia bastante de acordo com a classe

terapêutica considerada; enquanto na área cardiovascular a taxa de sucesso atinge cerca de 20%, em oncologia e no sistema nervoso central, fica em torno de 5% e 8%, respectivamente. Estes dados são decisivos para a definição do portfólio de pesquisa de cada empresa (KOLA; LANDIS, 2004).

A taxa de sucesso também varia em função de outros fatores.

Biofármacos apresentam taxa média de sucesso de 24%; a mesma taxa é

observada em fármacos desenvolvidos e comercializados através de licenciamento; empresas com orçamento de P&D inferior a US$ 400 milhões, por sua vez,

apresentam taxa de sucesso de 18% (KOLA; LANDIS, 2004).

Segundo estimativa do Centre for Medicines Research International,

citado por Sweeny (2002), a probabilidade de um composto alcançar o mercado

varia em cada estágio do desenvolvimento, conforme apresentado na Tabela 2.

Parece razoável acreditar que a taxa de sucesso pode ser alterada de

maneira positiva no desenvolvimento de fármacos, a partir da compreensão dos

fatores que contribuem para isso em determinadas condições. Algumas estratégias bem-sucedidas podem ser destacadas: estabelecer provas de mecanismo de ação

confiáveis nos estágios iniciais da pesquisa (obtenção de protótipos); estabelecer ensaios de modulação de alvos moleculares definidos; analisar, nos ensaios

41

preliminares, de maneira criteriosa, a toxicidade dos compostos em

desenvolvimento; identificar biomarcadores relacionados com alvos moleculares específicos; planejar ensaios clínicos de provas de conceito durante a fase I; usar modelos animais adequados para avaliar eficácia nos ensaios pré-clínicos;

descontinuar, no início, projetos inviáveis e alinhar as funções de pesquisa, desenvolvimento e marketing (KOLA; LANDIS, 2004).

Tabela 2 – Probabilidade de um novo fármaco alcançar o mercado, segundo a

etapa do processo de desenvolvimento

PROBABILIDADE DE ALCANÇAR O

INÍCIO DO ESTÁGIO

MERCADO (%)

Desenvolvimento pré-clínico

10,3

Ensaio clínico fase I

18,4

Ensaio clínico fase II

28,1

Ensaio clínico fase III

65,8

Aprovação pelo FDA

90,6

Fonte: Sweeny (2002).

Estratégia importante para aumentar a produtividade da pesquisa e

desenvolvimento é aprimorar o processo de descoberta e otimização de protótipos, selecionando melhor os candidatos clínicos e eliminando, o quanto antes, aqueles candidatos com menor probabilidade de sucesso. A sofisticação técnica nas fases iniciais da pesquisa inclui a utilização de programas como o Rapid Elimination of Swill ( REOS), que identifica moléculas com grupos funcionais indesejados – também denominados filtros químicos; programas para previsão de parâmetros

farmacocinéticos; química genômica (pequenas moléculas já bem conhecidas de

determinada família são utilizadas para elucidar a função e o papel biológico de outro membro da mesma família, cuja função ainda é desconhecida); modelagem

molecular e farmacogenética (BOLTEN; DEGREGORIO, 2002).

Outros gargalos da fase de descoberta estão sendo superados e

devem contribuir para o aumento da produtividade no desenvolvimento de fármacos.

Novas abordagens interdisciplinares, como a triagem toxicológica e metabólica, logo nos estágios iniciais da pesquisa, também devem resultar em melhores candidatos clínicos (BOOTH; ZEMMEL, 2004).

42

Todavia, apenas o aprimoramento das etapas iniciais do

desenvolvimento de fármaco não deverá ser suficiente para superar o problema, uma vez que a principal causa da queda de produtividade tem sido a reprovação dos candidatos nos ensaios clínicos, em especial na fase II. A análise de uma amostra dos produtos em desenvolvimento entre 1995 e 2004 revelou aumento no número

de produtos em avaliação pré-clínica, fase I e fase II dos ensaios clínicos, sem elevação concomitante no número de compostos na fase III. Isto reforça a percepção de que a fase II representa o ponto crítico no desenvolvimento de fármacos

(BOOTH; ZEMMEL, 2004; COHEN, 2005).

Embora existam divergências quanto ao percentual de incidência de

cada uma das principais causas de reprovação dos fármacos durante os ensaios

clínicos, os motivos apontados são os mesmos: baixa eficácia dos compostos em teste; problemas farmacocinéticos e de biodisponibilidade; problemas de segurança (toxicidade animal ou humana); e problemas relacionados com fatores econômicos (KOLA; LANDIS, 2004; PREZIOSI, 2004).

Outro componente que também aumenta o risco no desenvolvimento

de fármacos é o envolvimento de novos alvos moleculares ainda não validados de forma suficiente. Com base na análise do portfólio de pesquisa de 15 grandes

empresas farmacêuticas na década passada, observou-se que a taxa de insucesso no desenvolvimento de fármacos com ação sobre novos alvos moleculares (a

maioria alvos genômicos) foi 50% superior à taxa de insucesso daqueles projetos envolvidos com alvos clinicamente validados (BOOTH; ZEMMEL, 2004).

Apesar de a revisão pelas agências regulatórias ser muitas vezes

apontada como um dos principais obstáculos para o desenvolvimento de fármacos, a taxa de aprovação dos processos submetidos à avaliação pelo Food and Drug Administration ( FDA) não tem se alterado muito nos últimos 15 anos, mantendo-se entre 67% e 80%. Isto não significa que os requisitos não tenham se tornado mais rigorosos, mas apenas que as empresas têm conseguido atender às exigências

regulatórias crescentes (BOOTH; ZEMMEL, 2004).

Segundo Bolten e DeGregorio (2002), dos novos fármacos introduzidos

no mercado em 1996, apenas 26,4% alcançaram vendas anuais de 350 milhões de

dólares cinco anos após o lançamento. Nos anos anteriores, o percentual de

fármacos que alcançou esta vendagem foi: 5,7% em 1997; 13,2% em 1998; 18,9%

em 1999; 24,5% em 2000.

43

Mesmo chegando ao mercado, muitos lançamentos não conseguirão

atingir o retorno esperado e os investimentos posteriores em pesquisa poderão ser reduzidos, uma vez que dependem, de maneira direta, das vendas. Analisando os fármacos introduzidos no mercado entre 1988 e 1992, Grabowski e Vernon (2000) verificaram que 10% dos medicamentos mais vendidos (em dólares) acumularam

56% do faturamento total.

Como se não bastassem os riscos descritos e as dificuldades para

superá-los, o número de fármacos retirados do mercado, por razões de segurança, tem crescido consideravelmente nos últimos dez anos. Só nos Estados Unidos, 22

fármacos foram retirados do mercado entre 1982 e 2002 (PREZIOSI, 2004).

Por outro lado, estima-se que 370 novos medicamentos sejam

aprovados pelo FDA nos próximos três a quatro anos. Isto significa aumento de 70%

no número de inovações, comparado com o período de 2001-2003 (COHEN, 2005).

Além do risco e da baixa produtividade na pesquisa e desenvolvimento

de fármacos, os fatores tempo e custo também são fundamentais para as empresas inovadoras do setor farmacêutico definirem suas estratégias de negócios.

Entre os fatores que têm prolongado o tempo do desenvolvimento de

um fármaco, estão: aumento das exigências regulatórias; ampliação do número de testes e do número de pacientes envolvidos nos ensaios clínicos; dificuldade para recrutar voluntários para os ensaios clínicos; e a própria natureza das doenças em estudo (DICKSON; GAGNON, 2004).

Mesmo assim, nos últimos anos, tem-se observado tendência de

reduzir os custos da pesquisa e desenvolvimento acelerando os ensaios pré-clínicos e clínicos. O número de compostos nos ensaios pré-clínicos caiu 26% entre 1997 e 2000, enquanto nos ensaios clínicos de fase I e II, cresceu, respectivamente, 54% e 80%. O tempo médio gasto em cada fase dos ensaios clínicos também diminuiu

bastante, de 1986 até 2000. Na fase I a redução foi de 30%, na fase II, 42% e na fase III, alcançou 60% (PREZIOSI, 2004).

O tempo médio de realização dos ensaios clínicos reduziu de 79,5

meses em 1990-1991 para 63,2 meses em 2000-2001 e o tempo de aprovação pelo

FDA no mesmo período, reduziu de 31,3 para 18,4 meses. Por serem valores

médios, vale mencionar que estes prazos variam bastante em cada classe

terapêutica estudada: antiinfecciosos, por exemplo, são ensaiados e aprovados em 44

menor prazo do que antineoplásicos - 12,3 contra 16,2 anos, respectivamente

(BOLTEN; DEGREGORIO, 2002; PREZIOSI, 2004).

O desenvolvimento pré-clínico e clínico ocorre, em geral, na vigência

de patente. Portanto, quanto mais rápido for o desenvolvimento do fármaco, mais lucrativo ele será. Considerando que os ensaios clínicos representam a etapa mais cara do desenvolvimento de fármacos, qualquer estratégia que reduza o tempo de desenvolvimento, reduza o número de pacientes ou acelere a coleta e a análise dos dados, trará duplo benefício: reduzirá o custo do desenvolvimento e aumentará a lucratividade com o aumento da vida efetiva da patente (SWEENY, 2002).

No decorrer dos ensaios clínicos, estudos farmacocinéticos envolvendo

a administração de microdoses (doses subterapêuticas), estudos farmacogenéticos e toxicogenômicos são adotados com freqüência, visando reduzir o tempo e o custo do desenvolvimento. Apesar disto, estas novas tecnologias empregadas no

desenvolvimento de fármacos precisam ser estudadas e validadas com cuidado, não sendo ainda possível estimar os benefícios de sua adoção, nem muito menos

suprimir os ensaios toxicológicos pré-clínicos e o ensaio clínico de fase I, como já foi cogitado (PREZIOSI, 2004).

Os ensaios pré-clínicos podem ser divididos em quatro etapas:

avaliação farmacológica preliminar; avaliação farmacológica secundária; estudos farmacocinéticos e avaliação toxicológica. Além destas quatro etapas, a obtenção do novo composto e o desenvolvimento de formulação adequada para a administração aos pacientes também consomem recursos consideráveis. Estima-se que o custo

para obter um perfil farmacológico pré-clínico seja da ordem de 500 mil a 1 milhão de euros (PREZIOSI, 2004).

Estimativa de custos dos principais ensaios toxicológicos pré-clínicos

pode ser vista na Tabela 3.

Muitos ensaios clínicos são conduzidos por Organizações de Pesquisa

Clínica (do inglês CROs - Clinical Research Organizations), as quais se responsabilizam pelo recrutamento de pacientes e do corpo de pesquisa clínica, coleta e análise dos dados, bem como pela elaboração do relatório final (SWEENY, 2002).

45

Tabela 3 - Estimativa de custos dos ensaios toxicológicos pré-clínicos

convencionais

Teste

Faixa de custo

(em Euros*)

Toxicidade aguda (roedores)

3.900-4.600

Toxicidade subaguda (4 semanas em ratos-cães)

143.000-1.830.000

Toxicidade subaguda (4 semanas em macacos)

1.250.000

Toxicidade subaguda (13 semanas em ratos-cães)

213.000-305.000

Toxicidade subaguda (13 semanas em macacos)